濡木理教授らの研究グループは、血液がん発症に関わるヒストンメチル化酵素NSD2の発がん性変異体の活性亢進メカニズムを明らかにしました。この発見はNSD2の変異が関係する血液がんの治療薬開発につながるものと期待されます。Communicationsに掲載されました。血液がんの発症には、ヌクレオソーム(注1)中のヒストンH3をメチル化する酵素NSD2の異常な活性亢進が関わっていることがわかってきました。20%では染色体転座t(4;14)(注2)によりNSD2タンパク質の量が異常に増加しています。これらの症例では、NSD2の基質であるヒストンH3の36番目のリジン残基(H3K36)が異常に高いレベルでメチル化を受けています。このH3K36のメチル化は遺伝子発現の調節にかかわることが知られており、H3K36メチル化の異常は遺伝子発現パターンを変化させることで造血細胞のがん化につながると考えられています。クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析法(注3)を用い、NSD2とヌクレオソームとの複合体の立体構造を決定しました(図1)。解かれていたNSD2の単独構造(図2左上)では、自己阻害ループと呼ばれるNSD2の一部の領域が基質結合部位を覆っており(close型)、H3の結合を妨げていました。ヌクレオソームとの複合体(図2右下)では、基質結合部位は自己阻害ループに覆われておらず(open型)、H3が基質結合部位に結合していることが明らかとなりました。NSD2の自己阻害ループによる活性制御メカニズムさらに分子動力学シミュレーション(注4)を用いて解析したところ、発がん性変異を持たないNSD2では自己阻害ループが基質結合部位に常に留まっていました。これらの解析から、自己阻害ループがいわば安全装置として働き、NSD2による異常なメチル化を防いでいることがわかりました。発がん性変異E1099Kを有するNSD2についても分子動力学シミュレーションを用いて解析したところ、発がん性変異E1099Kが存在すると自己阻害ループが外れてopen型の構造をとりやすくなっていることがわかりました。発がん性変異によりNSD2の安全装置が外れ、NSD2の活性が制御不能になることで、H3K36のメチル化レベルが異常に上昇し、ひいては細胞のがん化につながる変化を引き起こすことが考えられます。本研究で解明した立体構造に基づき、NSD2のヒストンメチル化活性を抑える薬剤を設計することで、NSD2の活性亢進あるいは発現亢進による血液がんに対する治療法の進展が期待されます。プラットフォーム(BINDS)」の技術支援を受けて行われました。CommunicationsDOI10.1038/s41467-021-26913-5用語説明(注1)ヌクレオソームヒトを含む真核生物のゲノムが核内に折りたたまれる際の最小の繰り返し構造。H4)が複合体をつくり、それにDNAが巻き付いた構造をもつ。一種で、染色体の一部分が切断され他の場所に移動する現象。染色体転座t(4;14)では4番染色体と14番染色体間で切断断片の交換が起きている。(-196°C)下で電子顕微鏡により生体高分子を撮影し、得られた数十万から数百万個の目的分子の撮影像から立体構造を再構築する方法。試料の撮影を低温で行うため、電子線による試料のダメージが少なく高解像度のデータが得られる。クライオ電子顕微鏡法を開発した3名の研究者には2017年にノーベル化学賞が贈られている。周りの水分子などを構成する原子に働く力を時間経過とともに繰り返し計算し、運動方程式を解くことによって分子の動きを追跡する。ライフサイエンス研究支援基盤事業(BINDS)Tel:03-6870-2219Mail:20-ddlsg-16“AT”amed.go.jp※Mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。