構成する細胞は原則的に同一の遺伝情報を有していますが、細胞が分裂する際にDNA複製過程で誤りが起きると体細胞変異が生じます。大部分の体細胞変異は遺伝子機能に影響を及ぼしませんが、生存・増殖に有利な遺伝子変異を獲得した細胞は選択的優位性を示します。“がん”は選択的優位性を得た細胞が正常な組織恒常性を維持できなくなり、自律的に増殖するようになったものと考えられます。がんにおいて高頻度に体細胞変異が認められる遺伝子は“がん関連遺伝子”と総称され、その機能欠失・亢進が発がんメカニズムに寄与していると考えられています。私たち腫瘍ゲノム研究部では、発がんに至る初期のゲノム変化を理解するために、ヒトにおける前がん病変や正常組織を用いたゲノム解析が重要であると考えて研究に取り組んでいます。従来、がん関連遺伝子における体細胞変異は発がんを引き起こすドライバーとして考えられてきました。近年の研究によって、ヒト正常組織には、がん関連遺伝子に体細胞変異を有する細胞クローンが少なからず存在しており、その大部分はがん化に至らない状態で留まっていることが分かってきました。変異クローン間の相互反応といった分子機構を介して、正常組織において体細胞変異を獲得した細胞クローンのがん化が抑えられていると考えられます。がん関連遺伝子に体細胞変異を持った細胞クローンは高い増殖能を有しているため、組織再生等の面で生体の正常機能維持に貢献している可能性も考えられます。「がんとの共存を目指した研究」の切り口の一つとして、がん化を抑え、生体を維持する分子機構を解明し、「がんでは死なない社会」の実現を目指します。不妊症との関連も指摘されており、少子化や女性の社会進出の障害として、社会的損失が大きい疾患です。子宮内膜症が最も多く発症する部位は骨盤腹膜や卵巣です。疫学研究により子宮内膜症が特定の組織型の卵巣がん(明細胞腺がん、類内膜がん)の発症リスクになることが報告されています。卵巣がんの発症母地(前がん病変)とされる卵巣子宮内膜症におけるゲノム変異については明らかにされていませんでした。そこで、私たちは卵巣子宮内膜症および正常子宮内膜におけるゲノム解析を行い、良性腫瘍である子宮内膜症のみならず正常子宮内膜においても、多数のがん関連遺伝子に変異が存在することを明らかにしました。子宮内膜症と関連する卵巣がんで高頻度に認められるKRAS、PIK3CA、FBXW7、PPP2R1A、PIK3R1、ARID1Aの変異が多く認められました。発がんドライバーであるがん関連遺伝子変異が認められたにもかかわらず、これら上皮細胞において病理学的な形態異常は認められませんでした。卵巣がんで変異頻度の高いKRASおよびPIK3CAに変異を保有する上皮細胞がクローン性に増殖していることが分かりました。管状構造(図1)を呈して発達していることに着目し、単一腺管レベルという最小機能単位で体細胞変異プロファイリングを行いました。PIK3CAを含むがん関連遺伝子に体細胞変異が多数検出されました。興味深いことに、各腺管で保有する変異はクローナルな状態に達していましたが、腺管ごとに異なる体細胞変異を保有していました。子宮内膜組織は、個々に異なる体細胞変異を有する腺管が集合して構成される組織であるため、ゲノムがモザイク状態を呈することが分かりました。これらの結果は、モザイク状ゲノムを呈する子宮内膜が月経血逆流を介して卵巣に生着・増殖する過程で、KRASなどのがん関連遺伝子変異を有する上皮細胞が生存に有利となり、クローナルに増殖することで、子宮内膜症発症に至ることを示唆しています。おける月経逆流説をゲノムレベルで支持するものとなりました(図1)。ヒト正常子宮内膜に存在するがん関連遺伝子変異の機能的影響は未解明です。私たちの研究によって、がん関連遺伝子に体細胞変異を有する細胞クローンが子宮内膜組織において正の選択を受けていることが分かりました。そのような細胞クローンが存在していても、ほとんどの女性が婦人科がんを発症するには至りません。がん関連遺伝子変異を有する細胞クローンはがん化の危険性という負の側面だけではなく、子宮内膜のように月経周期に応じて再生を繰り返す組織において、増殖能の高い腺管が組織維持に役立っている可能性も考えられます。がん関連遺伝子変異を保有する正常子宮内膜の詳細なゲノム解析を通じて、がん化を抑え、生体を維持する分子機構を解明するための研究に取り組んでいます。いった他の組織においても、正常細胞における体細胞変異とがん化に関する研究を進めています。様々な正常組織におけるがん関連遺伝子変異の探索・機能的特性を評価することで、組織を越えて共通する分子機構、さらには、組織特有の分子機構を見出すことを目的としています。正常子宮内膜に由来するがん関連遺伝子(KRAS、PIK3CAなど)をもった子宮内膜細胞が月経時に卵管を逆流して腹腔内に到達し、卵巣表面に生着した子宮内膜細胞がクローン性に増殖し、卵巣子宮内膜症を形成する。2009.臨床研究についてのお知らせ腫瘍ゲノム研究部では、当研究所の倫理委員会で実施承認を受け、他の研究機関と協力して、ヒトゲノム・遺伝子解析研究を行っております。ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」を始めとする各種規則に則って、被験者のプライバシーや人権が守られるように細心の注意を払って実施してまいります。当研究所において取得する試料・情報は匿名化されており、その試料・情報から個人を識別することができないため、試料・情報に関する個別のお問い合わせについては、それぞれの研究における代表研究機関にお問い合わせ下さい。研究所について業績ご寄付のお願いアクセス・お問い合わせ。