一覧は、こちらにあります。)※こちらの内容は以下の難病共通になります。下垂体から分泌されるADH、ACTH、TSH、GH、LH、FSH、PRLの単独ないし複数のホルモン分泌障害あるいは分泌亢進により、主として末梢ホルモン欠乏あるいは過剰による多彩な症状を呈する疾患である。病因は、下垂体自体の障害と、下垂体ホルモンの分泌を制御する視床下部の障害及び両者を連結する下垂体茎部の障害に分類される。実際は障害部位が複数の領域にまたがっていることも多い。単一のホルモンのみが欠損するものは、単独欠損症と呼ばれる。分泌亢進は通常単独のホルモンのみとなる。してリンパ球性下垂体炎など)、外傷・手術によるものが最も多い。GHやACTHに多く、前者では出産時の児のトラブル(骨盤位分娩など)が、後者では自己免疫機序の関与が示唆されている。まれに遺伝性異常に起因する例があり、PIT1(TSH、GH、PRL複合欠損)、PROP1(TSH、GH、PRL、LH、FSH複合欠損)、TPIT(ATCH)、GH、SHOX、GRHR(GH)などが知られている。分泌亢進症に関しては、腺腫、上位の視床下部における調節機能異常などが挙げられる。欠損あるいは過剰となるホルモンの種類により多彩な症状を呈する。原因となっている腫瘍性ないし炎症性疾患が存在する場合は、正確な診断のもとに、各々の疾患に対し、手術などの適切な治療法を選択する。対しては、欠乏するホルモンの種類や程度に応じたホルモン補充療法が行われる。下垂体ホルモンはペプチドないし糖蛋白ホルモンのため、経口で投与しても無効である。このため、通常、各ホルモンの制御下にある末梢ホルモンを投与する。GHのみは、それ自体を注射で投与する。以下に、ホルモンごとの補充療法の概略を示す。ADH分泌不全(中枢性尿崩症):デスモプレシンの点鼻薬あるいは口腔内崩壊錠での補充を行う。ストレス時は2~3倍に増量する。TSH分泌不全:ACTH分泌不全と合併する場合は、ヒドロコルチゾン補充開始5~7日後に開始する。ホルモン値がFT4基準範囲上限、FT3基準範囲となる量を維持量とする。GH分泌不全:小児に対しては早期からGH注射を開始し、最終身長の正常化を目標とする。成人に対しては、重症GH欠損であることをGHRP2試験で確認の上、比較的少量からGHの自己注射を開始し、血中IGF-I値を目安として維持量を決定する。目的とする男性ではhCG-hMG(FSH)療法を、挙児希望を目的とする女性では排卵誘発療法(第1度無月経ではクロミフェン療法、第2度無月経ではhCG-hMG(FSH)療法やLHRH間欠投与法)を行う。●プロラクチン分泌不全:補充療法は通常行われない。前述した基礎疾患の治療と平行して、あるいは治療後にもホルモン過剰による症状が残存した場合には、以下の治療を行う。ADH分泌亢進症(SIADH):水制限。異所性ADH産生腫瘍については、フィズリン(ADH-V2受容体拮抗薬)の使用。TSH分泌亢進症:ソマトスタチンアナログ製剤の使用。PRL分泌亢進症:ドパミン作動薬(カベルゴリン、ブロモクリプチン又はテルグリド)の使用。ACTH分泌亢進症:ステロイド合成酵素阻害薬(メトピロン)の使用。LH、FSH分泌亢進症:LH-RH誘導体の使用。用を有するため使用される。GH分泌亢進症:ソマトスタチン誘導体(オクトレオチド、ランレオチド)、GH受容体拮抗薬(ペグビソマント)やドパミン作動薬(ブロモクリプチン、カベルゴリン)を使用する。5.予後ホルモン補充療法(副腎皮質ステロイド、甲状腺ホルモン)が適切に行われている場合、予後は一般健常者とほとんど差がないことが近年の疫学的調査により確認されている。GH補充療法及び性ホルモン補充療法が予後に及ぼす効果に関しては、未だ一定の見解は確立されていない。現時点では、患者のQOL改善効果を期待して一部の患者に行われているのが現状である。分泌亢進症については、原因疾患がある場合はそれに予後が左右される。ACTH分泌亢進症では、血中コルチゾール濃度が30~50μg/dLを超えた状態が長く続くと、感染症を合併しやすく予後不良である。と3段階に分類されている場合には中等症以上を、軽症、重症と2段階に分類されている場合には重症を対象とする。下垂体性ADH分泌異常症A.バゾプレシン分泌低下症(中枢性尿崩症)完全型及び部分型を対象とする。1.主要項目(1)主症候1口渇2多飲3多尿(2)検査所見1尿量は1日3,000mL以上。2尿浸透圧は300mOsm/kg以下。3水制限試験においても尿浸透圧は300mOsm/kgを越えない。4血漿バゾプレシン濃度:血清ナトリウム濃度と比較して相対的に低下する。5%高張食塩水負荷(0.05mL/kg/minで120分間点滴投与)時に、血清ナトリウムと血漿バゾプレシンがそれぞれ、i)144mEq/Lで1.5pg/mL以下、ii)146mEq/Lで2.5pg/mL以下、iii)148mEq/Lで4pg/mL以下、iv)150mEq/L以上で6pg/mL以下である。5バゾプレシン負荷試験で尿量は減少し、尿浸透圧は300mOsm/kg以上に上昇する。多尿を来す中枢性尿崩症以外の疾患として次のものを除外する。1高カルシウム血症:血清カルシウム濃度が11.0mg/dLを上回る。水制限試験で尿量の減少と尿浸透圧の上昇及び血漿バゾプレシン濃度の上昇を認める。3腎性尿崩症:バゾプレシン負荷試験で尿量の減少と尿浸透圧の上昇を認めない。定常状態での血漿バゾプレシン濃度の基準値は1.0pg/mL以上となっている。2.参考事項(1)血清ナトリウム濃度は正常域の上限に近づく。(2)T1強調MRI画像における下垂体後葉輝度の低下。高齢者では正常人でも低下することがある。:1(1)の1から3全ての項目を満たし、かつ1(2)の1、2、5を満たし、1(2)の4i)からiv)の1項目を満たすものB.バゾプレシン分泌過剰症(SIADH)Definiteを対象とする。脱水の所見を認めない。(2)検査所見1低ナトリウム血症:血清ナトリウム濃度は135mEq/Lを下回る。2血漿バゾプレシン値:血清ナトリウムが135mEq/L未満で、血漿バゾプレシン値が測定感度以上である。3低浸透圧血症:血漿浸透圧は280mOsm/kgを下回る。4高張尿:尿浸透圧は300mOsm/kgを上回る。5ナトリウム利尿の持続:尿中ナトリウム濃度は20mEq/L以上である。6腎機能正常:血清クレアチニンは1.2mg/dL以下である。7副腎皮質機能正常:早朝空腹時の血清コルチゾールは6μg/dL以上である。2.参考事項(1)血漿レニン活性は5ng/mL/h以下であることが多い。(2)血清尿酸値は5mg/dL以下であることが多い。(3)水分摂取を制限すると脱水が進行することなく低ナトリウム血症が改善する。3.鑑別診断(1)細胞外液量の過剰な低ナトリウム血症:心不全、肝硬変の腹水貯留時、ネフローゼ症候群(2)ナトリウム漏出が著明な低ナトリウム血症:腎性ナトリウム喪失、下痢、嘔吐(3)異所性ADH分泌腫瘍4.診断のカテゴリーDefinite:(1)を満たし、かつ(2)1から7全ての項目を満たすもの<重症度分類>以下に示す項目のうち最も重症度の高い項目を疾患の重症度とし、中等症以上を対象とする。下垂体性TSH分泌亢進症<診断基準>Definite、Probableを対象とする。2びまん性甲状腺腫大を認める。3下垂体腫瘍の腫大による症状(頭痛、視野障害)を認める。(2)検査所見1血中甲状腺ホルモンが高値にもかかわらず、血中TSHは用いた検査キットにおける健常者の年齢・性別基準値と比して正常値~高値を示す。2画像診断(MRI又はCT)で下垂体腫瘍を認める。3摘出した下垂体腫瘍組織の免疫組織学的検索によりTSHβないしはTSH染色性を認める。2.参考事項(1)αサブユニット/TSHモル比>1.0(注1)(2)TRH試験により血中TSHは無~低反応を示す(頂値のTSHは前値の2倍以下となる。(3)他の下垂体ホルモンの分泌異常を伴い、それぞれの過剰ホルモンによる症候を示すことがある。(注1)閉経後や妊娠中は除く(ゴナドトロピン高値のため。認めない時は甲状腺ホルモン不応症との鑑別を必要とする。4.診断基準Definite:(1)の1項目以上を満たし、かつ(2)1から3全ての項目を満たすものProbable:(1)の1項目以上を満たし、かつ(2)の1、2を満たすもの<重症度分類>以下に示す項目のうち最も重症度の高い項目を疾患の重症度とし、重症を対象とする。下垂体性PRL分泌亢進症Definiteを対象とする。血中PRL基礎値の上昇:複数回、安静時に採血し免疫学的測定法で測定して、いずれも20ng/mL以上を確認する。3.診断基準Definite:(1)の1項目を満たし、かつ(2)を満たすもの<重症度分類>以下に示す項目のうち最も重症度の高い項目を疾患の重症度とし、中等症以上を対象とする。種々のものが含まれるため、除外診断を行うこと。クッシング病Definite、Probableを対象とする。上記の1特異的症候及び2非特異的症候の中から、それぞれ1つ以上を認める。(2)検査所見1血中ACTHとコルゾール(同時測定)が高値~正常を示す。2尿中遊離コルチゾールが高値~正常を示す。上記のうち、1は必須である。上記の1、2を満たす場合、ACTHの自立性分泌を証明する目的で、(3)のスクリーニング検査を行う。(3)スクリーニング検査1一晩少量デキサメサゾン抑制試験:前日深夜に少量(0.5mg)のデキサメタゾンを内服した翌朝(8~10時)の血中コルチゾール値が5μg/dL以上を示す。2血中コルチゾール日内変動:複数日において深夜睡眠時の血中コルチゾール値が5μg/dL以上を示す。3DDAVP試験:DDAVP(4μg)静注後の血中ACTH値が前値の1.5倍以上を示す。4複数日において深夜唾液中コルチゾール値が、その施設における平均値の1.5倍以上を示す。1は必須で、さらに2~4のいずれかを満たす場合、ACTH依存性クッシング症候群を考え、異所性ACTH症候群との鑑別を目的に確定診断検査を行う。(4)確定診断検査1CRH試験:ヒトCRH(100μg)静注後の血中ACTH頂値が前値の1.5倍以上に増加する。2一晩大量デキサメタゾン抑制試験:前日深夜に大量(8mg)のデキサメタゾンを内服した翌朝(8~10時)の血中コルチゾール値が前値の半分以下に抑制される。3画像検査:MRI検査により下垂体腫瘍の存在を証明する。4(選択的静脈洞血サンプリング:(海綿静脈洞または下錐体静脈洞):本検査において血中ACTH値の中枢・末梢比(C/P比)が2以上(CRH刺激後は3以上)ならクッシング病、2未満(CRH刺激後は3未満)なら異所性ACTH産生腫瘍の可能性が高い。2.診断基準Definite:(1)、(2)、(3)及び(4)の1、2、3、4を満たす。Probable:(1)、(2)、(3)及び(4)の1、2、3を満たす。Possible:(1)、(2)、(3)を満たす。<重症度分類>以下に示す項目のうち最も重症度の高い項目を疾患の重症度とし、中等症以上を対象とする。下垂体ゴナドトロピン産生腫瘍を対象とする。:小児慢性特定疾病における診断基準を適用(ここでは省略)B.下垂体ゴナドトロピン産生腫瘍Definiteを対象とする。1.主要項目(1)主症候1小児:性ホルモン分泌亢進症候2成人男性:女性化乳房3閉経期前の成人女性:過少月経4その他に腫瘍に伴う中枢神経症状を認める。(2)検査所見1腫瘍によって産生されるゴナドトロピン(LH、FSH、hCG)又はGnRH(LHRH)によって生じるゴナドトロピン分泌過剰を認める。FSH産生腫瘍が多い。2画像診断で視床下部や下垂体に腫瘍性病変を認める。3免疫組織化学的にゴナドトロピン産生を認める。2.診断基準Definite:(1)及び(2)を満たす。基づく反応性ゴナドトロピン分泌過剰。性ホルモン分泌低下の症候に加えて、ゴナドトロピン値の高値を示す。下記の値が目安であるが、他の臨床症状をあわせて診断する。FSH>20mIU/mL<重症度分類>重症を対象とする。重症:次のいずれかを満たす。下垂体性成長ホルモン分泌亢進症Definiteを対象とする。血清GH値がブドウ糖75g経口投与で正常域まで抑制されない。(注2)2血清IGF-1(ソマトメジンC)の高値(年齢・性別基準値の2SD以上)。(注3)3CT又はMRIで下垂体腺腫の所見を認める。(6)耐糖能異常(7)高血圧(8)咬合不全(9)頭蓋骨及び手足の単純X線の異常(注5)3.診断基準Definite:1(1)1から3の1項目以上を満たし、かつ1(2)1から3全ての項目を満たすもの可能性を考慮:ブドウ糖負荷でGHが正常域に抑制されたり、臨床症候が軽微な場合でも、IGF-1が高値で、1(2)3を満たすもの(注1)発病初期例や非典型例では症候が顕著でない場合がある。血中GH値が正常域まで抑制されないことがある。本症では血中GH値がTRHやLH-RH刺激で増加(奇異性上昇)することや、ブロモクリプチンなどのドパミン作動薬で血中GH値が増加しないことがある。腎機能が正常の場合に採取した尿中GH濃度が正常値に比べ高値である。コントロール不良の糖尿病などが合併すると血中IGF-Iが高値を示さないことがある。IGF-Iの基準値としては別添の資料を参考のこと。(注4)明らかな下垂体腺腫所見を認めないときや、ごくまれにGHRH産生腫瘍の場合がある。padの増大=22mm以上を認める。<重症度分類>以下に示す項目のうち最も重症度の高い項目を疾患の重症度とし、中等症以上を対象とする。治療中の合併症がある。うち、2つ以上の臨床症状)を認める。合併症の進行を認める。AからEに示す各ホルモンの分泌低下症のいずれかの診断基準を満たす「Definite」を対象とする。(Kallmann症候群)を伴うことがある。(2)検査所見1血中ゴナドトロピン(LH、FSH)は高値ではない。estrogen投与など)に対して血中ゴナドトロピンは低ないし無反応。視床下部性ゴナドトロピン分泌低下症の場合は、GnRH(LHRH)の1回又は連続投与で正常反応を示すことがある。3血中、尿中性ステロイド(estrogen、progesterone、testosteroneなど)の低値4ゴナドトロピン負荷に対して性ホルモン分泌増加反応がある。3.診断基準Definite:(1)の1項目以上と(2)の全項目を満たす。B.副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)分泌低下症1.主要項目(1)主症候1全身倦怠感2易疲労性3食欲不振4意識消失(低血糖や低ナトリウム血症による)5低血圧(2)検査所見1血中コルチゾールの低値2尿中遊離コルチゾール排泄量の低下3血中ACTHは高値ではない。4ACTH分泌刺激試験(CRH、インスリン負荷など)に対して、血中ACTH及びコルチゾールは低反応ないし無反応を示す。5迅速ACTH(コートロシン)負荷に対して血中コルチゾールは低反応を示す。ACTH-Z(コートロシンZ)連続負荷に対しては増加反応がある。2.除外規定ACTH分泌を低下させる薬剤投与を除く。3.診断基準Definite:(1)の1項目以上と(2)の1~3を満たし、4あるいは4及び5を満たす。C.甲状腺刺激ホルモン(TSH)分泌低下症1.主要項目(1)主症候1耐寒性の低下2不活発3皮膚乾燥4徐脈5脱毛6発育障害(2)検査所見1血中TSHは高値ではない。2TSH分泌刺激試験(TRH負荷など)に対して、血中TSHは低反応ないし無反応。視床下部性の場合は、TRHの1回または連続投与で清浄反応を示すことがある。3血中甲状腺ホルモン(freeT4、freeT3など)の低値。2.除外規定TSH分泌を低下させる薬剤投与を除く。3.診断基準Definite:(1)の1項目以上と(2)の全項目を満たす。)(※小児の診断は小児慢性特定疾病の基準に準ずる)1.主要項目(1)主症候1成長障害があること。(通常は、身体のつりあいはとれていて、身長は標準身長の-2.0SD以下、あるいは身長が正常範囲であっても、成長速度が2年以上にわたって標準値の-1.5SD以下であること。)2乳幼児で、低身長を認めない場合であっても、成長ホルモン分泌不全が原因と考えられる症候性低血糖がある場合。3頭蓋内器質性疾患や他の下垂体ホルモン分泌不全があるとき。成長ホルモン(GH)分泌刺激試験として、インスリン負荷、アルギニン負荷、L-DOPA負荷、クロニジン負荷、グルカゴン負荷またはGHRP-2負荷試験を行い、下記の値が得られること:インスリン負荷、アルギニン負荷、L-DOPA負荷、クロニジン負荷またはグルカゴン負荷試験において、原則として負荷前及び負荷後120分間(グルカゴン負荷では180分間)にわたり、30分ごとに測定した血清中GH濃度の頂値が6ng/mL以下であること。GHRP-2負荷試験で、負荷前及び負荷後60分にわたり、15分ごとに測定した血清GH頂値が16ng/mL以下であること。以下を満たすものを「Definite」とし、いずれかに分類すること。うち、全てのGH頂値が6ng/mL以下(GHRP-2負荷試験では16ng/mL以下)のものD-2.成人(成人GH分泌不全症)1.主要項目I.主症候及び既往歴1.小児期発症では成長障害を伴う(注1)。うつ状態、性欲低下などの自覚症状を伴うことがある。3.身体所見として皮膚の乾燥と菲薄化、体毛の柔軟化、体脂肪(内臓脂肪)の増加、ウェスト/ヒップ比の増加、除脂肪体重の低下、骨量の低下、筋力低下などがある。4.頭蓋内器質性疾患(注2)の合併ないし既往歴、治療歴又は周産期異常の既往がある。II.検査所見1.成長ホルモン(GH)分泌刺激試験として、インスリン負荷、アルギニン負荷、グルカゴン負荷又はGHRP-2負荷試験を行い(注3)、下記の値が得られること(注4):インスリン負荷、アルギニン負荷又はグルカゴン負荷試験において、負荷前及びび負荷後120分間(グルカゴン負荷では180分間)にわたり、30分ごとに測定した血清(血漿)GHの頂値が3ng/mL以下である(注4、5)。GHRP-2負荷試験で、負荷前及び負荷後60分にわたり、15分ごとに測定した血清(血漿)GH頂値が9ng/mL以下であるとき、インスリン負荷におけるGH頂値1.8ng/mL以下に相当する低GH分泌反応であるとみなす(注5)。2.GHを含めて複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある。III.参考所見1.血清(漿)IGF-I値が年齢及び性を考慮した基準値に比べ低値である(注6)。[診断基準]成人成長ホルモン分泌不全症(「Definite」)1.Iの1あるいはIの2と3を満たし、かつIIの1で2種類以上のGH分泌刺激試験において基準を満たすもの2.Iの4とIIの2を満たし、IIの1で1種類のGH分泌刺激試験において基準を満たすものGHRP-2負荷試験の成績は、重症型の成人GH分泌不全症の診断に用いられる(注7)。成人GH分泌不全症の診断基準に適合するもので、重症成人GH分泌不全症以外のもの注意事項(注1)性腺機能低下症を合併しているときや適切なGH補充療法後では成長障害を認めないことがある。合併が強く示唆された場合。(注3)重症成人GH分泌不全症が疑われる場合は、インスリン負荷試験又はGHRP-2負荷試験をまず試みる。インスリン負荷試験は虚血性心疾患や痙攣発作を持つ患者では禁忌である。追加の検査としてアルギニン負荷あるいはグルカゴン負荷試験を行う。クロニジン負荷、L-DOPA負荷とGHRH負荷試験は偽性低反応を示すことがあるので使用しない。:甲状腺ホルモンによる適切な補充療法中に検査する。中枢性尿崩症:DDAVPによる治療中に検査する。成長ホルモン分泌に影響を与える下記のような薬剤投与中:可能な限り投薬中止して検査する。うつ病に罹患した患者(注5)現在のGH測定キットはリコンビナントGHに準拠した標準品を用いている。キットによりGH値が異なるため、成長科学協会のキットごとの補正式で補正したGH値で診断する。他の原因による血中濃度の低下がありうる。(注7)重症型以外の成人GH分泌不全症を診断できるGHRP-2負荷試験の血清(血漿)GH基準値はまだ定まっていない。診断されてGH投与による治療歴があるものでも、成人においてGH分泌刺激試験に正常な反応を示すことがあるので再度検査が必要である。(附2)成人においてGH単独欠損症を診断する場合には、2種類以上のGH分泌刺激試験において、基準を満たす必要がある。(附3)18歳未満であっても骨成熟が完了して成人身長に到達している場合に本手引きの診断基準に適合する症例では、本疾患の病態は既に始まっている可能性が考えられる。産褥期の乳汁分泌低下(2)検査所見1血中PRL基礎値の低下(複数回測定し、いずれも1.5ng/mL未満であることを確認する。