Gタンパク質共役型受容体とは真核細胞の細胞質膜上もしくは、細胞内部の構成膜上に存在する受容体の一種。Gタンパク質共役型受容体は別名7回膜貫通型受容体と言われるように、7つのαへリックス構造が細胞質膜を貫通し、N末端は細胞外にC末端領域は細胞内に位置する。細胞外からの様々なシグナル(神経伝達物質、ホルモン、化学物質、光等)を受容すると、Gタンパク質共役型受容体は構造変化を起こし、細胞質側に結合している三量体Gタンパク質に対してグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)として働く。GDP型からGTP型へと変換されたGタンパク質は、つづいて効果器の活性を変化させることで、細胞外シグナルが細胞内へと伝達される。Lefkowitzが2012年にノーベル化学賞を共同受賞した[1]。フェロモン)に対する受容体である。receptor)である[2]。これまでに様々な方法で分類が試みられているが、ここでは代表的なクラスの概要を説明する。ロドプシン様受容体N末端の細胞外領域が比較的短く、複数個の膜貫通領域によってリガンド結合部位が形成される。クラスA受容体はさらにリガンドの種類によってA1-A19のサブグループに分けられている。Tyr)モチーフがある。lock)を作り、不活性型の構造を取ることが報告されている。これらの受容体ではE/DRYモチーフに変異を加えると恒常的に活性化状態を示す。とらない受容体も存在し、リガンド結合の変化、Gタンパク質シグナルの変化等を示す受容体も存在するが、E/DRYモチーフが受容体の機能に需要なのには変わりない[3][4]。セクレチン様受容体N末端側の細胞外領域が長くリガンド結合部位を形成する。セクレチン様とAdhesion型Gタンパク質共役型受容体の2つのサブグループに分けられる。セクレチン様受容体にはセクレチン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド(GLP)、カルシトニン、副甲状腺ホルモン等のペプチドホルモンに結合する受容体がある。一方で、Adhesion型Gタンパク質共役型受容体は巨大なN末端部位に様々なドメイン構造を持ち細胞外マトリックスとの相互作用が示唆されているが、その多くはリガンドが不明である[5]。このクラスに含まれる。flytrap(VFT)ドメインを持ち[6]、さらに、GABAB受容体以外はシステインリッチ(CRD)ドメイン構造を持つ[7]。ligand)を持つ受容体も報告されている[8]。Frizzled/SmoothenedWntシグナルを活性化するFrizzledとヘッジホッグシグナルを活性化するSmoothenedが含まれる。ICL1/2/3)を持つ。翻訳後修飾によるGタンパク質共役型受容体の機能調節が報告されており、以下に代表的なものをあげる。800種以上あるGタンパク質共役型受容体の中には例外も存在する。多くのGタンパク質共役型受容体のN末端領域と細胞外ループは糖鎖修飾を受ける。知られているのがN型グリコシル化で受容体タンパク質の合成過程において粗面小胞体でオリゴ糖トランスフェラーゼによって付加される。N型グリコシル化のコンセンサス配列はAsn-X-Ser/Thr(XはPro以外のアミノ酸)であり、アスパラギン(Asn)に修飾を受ける[9]。多くのクラスAのGタンパク質共役型受容体では1~複数個の、クラスB及びクラスCのGタンパク質共役型受容体ではそれより多くの糖鎖修飾付加が報告されており[10][11]、細胞質膜上への発現や輸送、リガンドとの結合、Gタンパク質との結合[12]等への影響が報告されている。ジスルフィド結合クラスAのGタンパク質共役型受容体ではN末端細胞外領域と細胞外ループに、クラスBやクラスCでは細胞外領域のドメイン内部において2つのシステイン残基間の共有結合(S-S結合)が複数存在する。ジスルフィド結合は小胞体でタンパク質ジスルフィドイソメラーゼを介して行われ、受容体の構造の安定化、細胞外ドメインの形成、リガンドの結合等に関与する[13]。多くのGタンパク質共役型受容体では7番目の膜貫通領域直近のC末端側領域に存在する保存されたシステイン残基がS-パルミトイル化修飾を受ける。C16H32O2)がシステイン残基のチオール基にチオエステル結合で付加される可逆的な修飾であり、細胞質側に存在するDHHCタンパク質ファミリーを介する[14]。多くはC末端領域に1~3個のパルミトイル化修飾が見つかっておりパルミトイル化されたC末端領域は新たな細胞内ループを形成する。パルミトイル化修飾によるGタンパク質共役型受容体の機能調節は多岐に渡り、各受容体によって異なるが、受容体の成熟、細胞質膜へ発現や輸送、Gタンパク質との結合への影響、脱感作やインターナリゼーションに関与することが報告されている[15]。多くのGタンパク質共役型受容体は細胞内ループと細胞質側に位置するC末端側領域にリン酸化修飾を受けるセリン、スレオニン残基を持つ。リガンドと結合した受容体はGタンパク質または、他の結合タンパク質を介して下流にシグナルを伝達し、活性化したタンパク質リン酸化酵素(タンパク質リン酸化酵素A;PKA、タンパク質リン酸化酵素C;PKC、Gタンパク質共役型受容体キナーゼ;GRK等)によりリン酸化修飾される。一般的にリン酸化された受容体は構造変化、もしくは、βアレスチンと結合することでGタンパク質との結合を阻害されGタンパク質を介したシグナルは収束し脱感作する。βアレスチンと結合した受容体はクラスリンと結合しエンドサイト―シスによって細胞質膜上より取り除かれる。よっても大きく異なる。リン酸化修飾を介した受容体の機能調節は多岐に渡り、一か所のリン酸化修飾ではその調節機能の説明が難しく、リン酸化修飾パターンを「バーコード」として認識するモデルが提唱されている[16][17]。その他その他にもGタンパク質共役型受容体は多彩な翻訳後修飾が報告されており、ユビキチン化による受容体の分解や細胞内輸送、SUMO化による受容体の安定性の向上等がある。Gタンパク質共役型受容体シグナル経路Gタンパク質シグナリングGタンパク質共役型受容体に共役しているGタンパク質はα、β、γの三つのサブユニットの複合体であり、βとγサブユニットは常に複合体で挙動する。Gタンパク質共役型受容体が不活性状態であるとき、Gタンパク質は三量体Gαγβとして存在しGαはGDPと結合しており不活性型をとる。Gタンパク質共役型受容体にリガンドが結合し活性化すると、GαはGDPをより高濃度に存在するGTPへ交換し、さらにGβγから解離し活性型となる。解離したGαとGβγはそれぞれの効果器にシグナルを伝える。GαはGTPアーゼ活性を持つため結合したGTPは時間経過と共にGDPに加水分解される。GDP型GαはGβγと再結合し不活性状態三量体Gαγβへと戻る。)、Gαgust(ガストデューシン;味細胞)がある。下記にアドレナリン受容体とヒスタミン受容体の例をあげているが、このように同じリガンドで活性化される同ファミリー受容体においても、共役するGαタンパク質の違いが細胞応答の違いを生み出す。アデニル酸シクラーゼを活性化させ細胞内のcAMP濃度を上昇させる。アデニル酸シクラーゼを活性化させ細胞内のcAMP濃度を上昇させる。アデニル酸シクラーゼの活性を抑制する。ホスホジエステラーゼを活性化する。ホスホリパーゼCを活性化しジアシルグリセロールの産生とIP3を介したCa2+の上昇を引き起こす。GβγシグナリングGβγと結合したGαはGDPとの親和性が上がることから、Gβγの第一の機能はGαβγ三量体を不活性状態に保つことだと考えられる。一方で、Gαi/oと共役するGタンパク質共役型受容体ではGβγのシグナル伝達が重要となる。Gi/oはGsやGqと比較して細胞内に高濃度で存在するため、Gαi/o共役型Gタンパク質共役型受容体が活性化すると放出されるGβγの量は多くなる。GβγはGαi/o共役型Gタンパク質共役型受容体の下流でGタンパク質活性化カリウムチャネル(GIRKチャネル)やP/Q型とN型電位依存性カルシウムチャネル、さらにはホスホリパーゼC、PI3キナーゼなどを活性化することが知られている。Gタンパク質非依存的シグナリングリガンド刺激により活性化し細胞内領域をリン酸化された受容体は、βアレスチン1/2と結合することで、Gタンパク質シグナルが収束し、エンドサイト―シスにより細胞外リガンドのアクセスを阻害する。一般的にはこの状態を脱感作というが、細胞内小胞に乗った受容体はβアレスチンを介してGタンパク質非依存的に下流にシグナルを伝達する。kinase)の経路を活性化する[18]。国際のライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。