脳科学辞典CAST提供:脳科学辞典(Brpから転送)これは、このページの承認済み版であり、最新版でもあります。薬理学分野)CASTは神経終末のアクティブゾーン(活性帯)に存在する細胞骨格タンパク質の一種である。Munc13と直接結合して巨大な分子複合体を形成する。放出確率やシナプス短期可塑性などを制御し、電位依存性カルシウムチャネルの局在化に関わる。高いPSDの反対側、プレシナプス形質膜直下にCASTのシグナルが見られる。βサブユニットと結合し、C末端はRIM1と結合する。(CeCAST)、ショウジョウバエのホモログBruchpilotの構造の比較。矢印は結合タンパク質の結合部位を示す。参考文献CASTとはCASTはラット大脳から、シナプス分画に濃縮しているタンパク質として精製同定された120kDaのタンパク質である[1]。免疫電顕でも、CASTがアクティブゾーンに特異的に局在していることが示された(図1)。proteinから来ている。Hybrid法によっても同定された[2]。アクティブゾーンは比較的電子密度が高い構造体として知られており、CASTを介したアクティブゾーンタンパク質の複合体が、その分子構造基盤ではないかと考えられている(図2,図3)。(Brp)と命名された[3](図4)。サイズ[6]などを制御していることが明らかとなっている。最近の研究からは、電位依存性カルシウムチャネルと相互作用して、アクティブゾーンにおけるチャネルの局在とクラスター化を制御していることが示唆されている[6][7][8]。分子量は約120kDaで、全体がコイルドコイルで構成されている。酵素活性を持つような特徴的なドメインは有していないが、C末端にIWAという3つのアミノ酸が存在する。このIWA配列はRIM1との相互作用に必須である[1]。RIM1以外の結合タンパク質はコイルドコイルドメインに結合する[9][10]。サブファミリーCASTファミリーの蛋白質としてELKSが知られる(表)。ELKSは、もともとある種の甲状腺がんにおいて異なる染色体に転座した遺伝子産物として同定されていた[11]。その後、生化学的および形態学的な解析から、ELKSがアクティブゾーンに局在していることが報告された[12]。CASTとELKSは比較的高い相同性を有し(約70%のアミノ酸の一致)、おそらくNおよびC末端のコイルドコイル領域を介してヘテロまたはホモオリゴマーを形成すると考えられている[13]。ショウジョウバエではCASTのホモログはBrpとして知られている[3]。BrpはN末領域が比較的CASTと相同性が高い。C末は相同性が低く、CAST/ELKSに特徴的なIWAモチーフを欠損している[3]。ELKS1発現CASTは主に脳神経系で発現し、ELKSは脳神経系および脳以外のさまざまな組織・細胞で発現している[12]。CASTは嗅球や海馬において高い発現を示すが、脳全体で発現している。ELKSは中枢神経では主に小脳において強い発現が見られる[12]。末梢神経系では、マウスの神経筋接合部では、ELKSは発現しているがCASTは発現していない[14]。シナプスではいずれもアクティブゾーンに局在することが電子顕微鏡で明らかにされている[12]。網膜のリボンシナプスでは、CASTはネックの部分に、ELKSはリボン全体に分布している[15]。末梢の組織では、ELKSがインスリンの開口放出を制御していることが知られており、膵臓β細胞内で血管側に近い膜近傍での局在が電子顕微鏡によって明らかにされている[16]。下垂体では、CASTは後葉に、ELKSは前葉、中葉および後葉に発現している[17]。CASTノックアウトマウスの下垂体後葉では、ELKSの発現が約2倍増加することから、二つのタンパク質は相補的に機能していると考えられる。同様の相補的な現象は、海馬や網膜おいても観察される[4][18]。構造およびシナプス機能CASTは複数の結合タンパク質を有しており、アクティブゾーンにおいて足場タンパク質としての役割を果たしている。C末のIWA配列を欠損させてもCASTはアクティブゾーンに局在するが、CASTに結合するRIM1のPDZドメインを欠失させるとRIM1はdiffuseな局在を示すようになる[1]。シナプス分画において、CASTノックアウトマウスではRIM1が可溶性画分で増加することから、CASTがRIM1のanchoringタンパク質として機能していると考えられる[19]。CASTのコイルドコイルドメインにおいてCAST/ELKSの二量体形成だけでなくMunc13-1[20]、RIM1[21]、Bassoon[22]、Piccolo[23][24][25]など他のアクティブゾーンタンパク質と結合することが生化学的解析により明らかになっている[26]。HeldシナプスでCAST/ELKSを欠損させると、電位依存性カルシウムチャネルのクラスター化が阻害される[6]。異所性に形成されることや[18]、CAST/ELKSダブルノックアウトでは、これらの表現型が亢進するとともに稈体細胞のアポトーシスが誘導されるなど網膜の神経回路形成において重要な役割を果たしている[27]。ショウジョウバエではBrpを欠損させると特徴的なアクティブゾーンであるT-barが完全に消失することが示された[28]。線虫ではそのような表現型は見いだされていない[29]。亢進し、スクロース投与により惹起される電流量が増大したことから、放出確率や即時放出可能プールサイズを制限していることが示唆されている[19]。CAST/ELKSダブルノックアウトでは抑制性神経細胞のシナプス末端でのCa2+流入量が低下することが分かっている[30]。回復の遅れ、シナプス間隙のグルタミン酸濃度の増加を反映する低親和性AMPA型グルタミン酸受容体阻害剤の感受性の低下が観察されており、シナプス小胞のリサイクリングの制御に関与する可能性が示唆されている[4]。おいてCASTのリン酸化はシナプス小胞の再補充を遅らせ、即時放出可能プールサイズを下げる。マウスを用いた解析から、CASTノックアウトマウスの母親では、巣作りやリトリービングといった子育て行動に異常が見いだされている[17]。ELKSノックアウトマウスを掛け合わせると生後1日で死亡するが、そのメカニズムに関しては不明である[32]。疾患との関わりCASTと具体的な疾患との関連性は現在知られていないが、ファミリーメンバーELKSは、言語障害を特徴とする自閉症スペクトラムとの関連が示唆されている[33][34]。国際のライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。