ニュース米国FDAがエダラボン(三菱田辺製薬)をALS進行を遅らせる治療薬として認可した2017年5月16日2015年、137人のALS患者さんが参加したエダラボンの効果を調べる第3相治験で、エダラボン静注によって筋肉低下が33%程度抑えることができるという結果が得られた。この結果を検討した米国FDAは、5月5日、エダラボン(米国ではRadicava)をオーファンドラッグ指定として認可した。FDAにより効果が認められたALS治療薬はなんと20年ぶりになる。(AMED)が運営する「創薬支援ネットワーク」が、2013年から大学での創薬研究から新薬に結びつきそうなテーマを採択して実用化を支援しているが、成果の主要指標である製薬企業への譲渡件数については、初年度として筋ジストロフィー治療研究の1件にその可能性が残されたのみであった、との記事が小さく出ていた。製薬会社への譲渡で最も期待されたのは、具体的な化合物にまで絞られたテーマと思われるが、大学での限られた研究資源や化合物ライブラリーの範囲からの無理矢理な選別で、さらに研究当事者自身の判断に拠るものであって、緩い基準に基づいて選ばれた化合物と見做されるのが普通である。現在までの支援テーマは、どれも精々前臨床段階にあるが、今後ともAMEDとしてこのような支援を継続するのであろうか?製薬会社に提示したときに、「興味深いが今の段階では導入可否の判断ができない。ヒトでのPOC(概念実証)が得られたら改めて連絡ください。」などと無責任に臨床第II相程度の治験の実施が必須とのごとく要望されることが多かったと思われる。薬物の治験(臨床研究)は、動物での安全性と有効性が確立し、確固たる市場性、経済性や承認の見通し立った候補化合物に限ってその研究者や組織の全責任で行うものであって、単に薬理学的推論の効果の立証を目的として、濫りにヒトを実験台にしてはならないことは言うまでもない。一般論として、公的資金での薬物の治験の実施は、極限られた場合や代替方法が絶無でのみ可能と考える。新しい薬理、原理、メカニズムなどに基づく薬物治療法やスクリーニング方法などに科学的や第三者の理解や評価を得るには動物実験で十分であるし、有効な特許の取得も可能で、この段階で研究成果や技術として製薬会社への導出も十分に可能である。従って、大学では更に進めて一般的な新薬の創出を目指しての化合物スクリーニングや臨床研究を行うことは非効率であるし無駄な行為でもある。その後の開発作業は、そのライセンスを受けた製薬企業でなされるべきである。AMEDの創薬支援ネットワークは、上記の惨めな現状に対して「企業のニーズの事前把握が不十分だったことを反省点とし、改善した上で大学での革新的新薬の創出活動(事業)の支援を続ける」としている。AMEDは、発足当初から国税600億円以上を既に本ネットワーク事業に投入していることになるが、それら投資の結果として何か具体的な成果を残せたのであろうか?反省点が前記で全てであって、改善点が明示されないまま、また具体的な改革策を示すことなく、本創薬支援ネットワークを当初の計画に沿ってこのままで継続させることが、許されるとは思えない。江良択実教授の『ニーマンピク病C型(NPC)治療薬の開発』が本創薬支援テーマに採択され、前臨床段階にあることが公示されている。NPCは、ライソゾーム病の一種で、乳幼児からも発症し進行性であり国内の患者総数が50名程度の希少難病であって、指定難病である。細胞内コレステロール輸送障害による疾病で、肝臓、脾臓の腫れと神経症状が徐々に進行し重篤化する。より、唯一スイス国発のミグルスタットが早期承認されたが、症状改善は一応期待されるもののまだまだ満足する治療効果には程遠く、また根治は期待できない。(HPGCD)という別個の関連化合物が、AMEDからも支援を受けてNPC治療剤として研究開発が進められている。γ-CD体は、β-CD体に比べて、水に対する溶解性が高いためか、生体にはより安全とされており、コレステロール他被排泄(包接)物質に対する親和性や包接能も相互に異なるはずで、薬効の多様性が期待される。一貫性と連続性が非常に重要である。その市場性から例え開発途中からといえども民間企業の参入は、これまでの例外的なケースを除けば、殆ど期待できない。研究を重点的に採用し、一貫性を持って患者に投与できるまで支援を続けてほしい。この施策により、各大学において整備されてきた治験のための組織と施設が生かされる。成果は、広く創薬研究のための革新的な基盤科学技術となり、民間に技術導出され応用・活用されることを期待する。米国において、2014年中にFDAが新たに稀少難病治療薬として承認した41品目の治療薬の抄録を公表しましたので、それにAASJで補ってEXCELに纏め掲載いたします。「商品名/一般名」をクリックすると、FDAホームページのODD(稀少難病薬指定)での各薬物の情報にリンクします。2013年が32品目であったのに対して、昨年は41品目と22%増加しています。(130疾患:新たに公表された指定難病110疾患とも実質的に一致している)との関連について、現状を備考欄に記入しました。検討必要要件を満たしましたので、我が国としての治療効果や疾病の実情を検討して、必要なら早急に対応すべきと思います。同検討会議は患者団体等からの追加承認の要望を常時受け付けています。厚生労働省は7月4日、新規有効成分の医療用医薬品やワクチンなどについて新薬22製品32品目に一斉の製造販売承認をしました。130疾患)に含まれる希少難病のゴーシェ病と骨髄繊維症の治療薬2品目が含まれています。承認申請資料や添付文書は未公開で、薬価も未収載ですが、概要を記します。グルコセレブロシドという脂質が蓄積する遺伝性疾患で、国内推定患者数は100人未満とされていて、次の3種があります。I型(成人型)は、慢性非神経型で、肝臓、脾臓が腫れ、貧血が幼児期~青年期に発症します。骨がもろくなり、痛みや骨折しやすくなります。II型(乳児型)は、急性神経型で、肝臓、脾臓の腫れに加えて乳児期より痙攣などの神経症状が急激に進行します。III型(若年型)は、慢性神経型で、肝臓、脾臓の腫れに加えて神経症状を伴いますが、II型より発病が遅く程度や進行も緩やかです。治療法として、酵素補充療法または骨髄移植があり、ともに肝臓、脾臓の腫れや貧血には良い効果が見られますが、神経症状への効果は乏しいとされています。「ビプリブ」は、酵素補充療法に用いるゴーシェ病治療薬で、ヒト細胞から製造され、天然の酵素と同じアミノ酸配列を有します。骨症状)の改善」に効能・効果示し、2010年2月に初めて米国で承認され、世界40カ国以上で販売されています。骨疾患などでみられます。原因は、造血幹細胞に遺伝子変異が生じ、その結果血液細胞が増殖することがと考えられて、約50%の患者さんでは、JAK2という遺伝子に異常が生じています。骨髄の線維化の理由は、骨髄で増殖している血小板の母細胞である巨核球から線維芽細胞増殖を促す因子が産生放出されるためです。患者数は約1500人と推定されています。造血組織である骨髄が線維化することで、正常な血液の産生が妨げられる進行性の血液がんに対し、ジャカビはJAK1やJAK2を標的として脾腫の縮小や諸症状を改善することが見込まれるチロシンキナーゼ阻害作用を有する低分子分子標的薬です。米国では、Incyte社が、Jakafiとして2011年11月に承認を得ています。両製品は、ドラッグ・ラグが生じることなく、速やかに承認申請、審査を経て上市されています。何れも稀少難病薬開発のインセンティブや報酬としての極端な高薬価と新薬創出加算を期待してでしょうが、国の積極的な施策に乗っての、アンメット・ニーズの稀少難病治療薬の出現と喜びたいと思います。両商品共に外資系企業の手になるもので、これら多額の健康保険からの資金が国外に流出することになります。シャイア社は、アブビー製薬(アボット社の製薬部門の分離会社)に買収されることが決まったそうで、結局これら両社共に米・欧のメガ・ファーマとなりますので、国内企業も取り残されずに難病治療分野での奮起を大いに期待したいところです。開催され、昨年8月1日~12月27日に募集した「第3回開発要望(第1期)」(なお、今回から随時受け付けが加味され、短期間に集中的に応募を求めた第1~2回開発要望とは募集方法が変えられた。)の応募結果が報告された。今回は約40の学会や団体から80件の要望と、募集期間の長期化にも拘らず、これまでの開発要望募集に比べて数分の一と大幅に減少している。この内、未承認薬8件と適応外薬2件の計10件については、今回から導入された「優先的に取り扱う対象」とされている。この数字を同検討会議は「未承認薬の問題が解消してきたことが実感できる」と評価しているが、応募対象薬物に対する厳しい条件から、条件を満たす候補薬物は世界を見渡しても見つけにくくなっており、そのとおりなのであろう。尽力の成果であるが、「開発の必要性あり」とされたそれぞれ候補薬物の評価書の詳細、精緻、的確な内容とその後の開発と承認の結果を見ると、各難病治療の第一人者や開発経験者による審査体制の構築・確立も大いなる成果に挙げられる。審理されることはない。対しても我が国独自の基準と能力で審理・判断して選択し、「開発の必要性あり」との決定も十分できるものと思われ、またこの決定を拠り所に開発に踏み出すベンチャー企業が現れるのを期待できる。小児の稀少難病は、殆どが進行性であり、治療方法もなく日々悪化をおそれて生活し介護されている。遺伝性の疾病であることが多く、人種や環境に関係なく等しく一定の確立で発症して、国内のみならず世界中の難病患者と家族が治療薬の出現を熱望している。遺伝性疾患であることは、ゲノム創薬や分子標的薬など最新の創薬手法に馴染むとされ、創薬研究や薬効評価の対象の一端に何れかの稀少難病も加えられることを切望する。アベノミクスで成長戦略を担う日本版NIHにおけるテーマとしても取り上げて欲しい。因みにここ数年に出現した国内の新薬ブロックバスターは稀少難病治療薬で占めており、世界的にもブロックバスターのかなりが稀少難病治療薬である。(募集期間:2009.6.18~8.17)。応募374件、評価186件、開発要決定(未承認薬57件:適応外薬129件)。(募集期間:2011.8.2~9.30)。応募290件、評価140件、開発要決定(未承認薬20件:適応外薬60件)。(募集期間(第1期):2013.8.1~12.27)。フェーズI試験で著効を示し、また同効であるMerck社のlambrolizumab(MK-3475)は、FDAから画期的治療剤の指定を受けました。・FDAは、転移性非小胞肺がんの治療剤として臨床開発中の、何れもALK蛋白に対する分子標的薬であるNovartis社のLDK378およびRoche社のalectinib(RG7853)に対して、共に画期的治療剤に指定しました。・B.Ingelheim社のアンジオキナーゼ阻害剤「GILOTRIF」(afatinib)が、肺がん治療剤として米国および欧州の双方で承認を受けました。・Isis製薬からライセンスを受けたGenzyme社のアンチセンス剤「KINAMRO」(mipomersen)が、家族性高コレステロール血症(FH)治療剤として米国で承認され、世界初の市販されたアンチセンスDNA医薬となりました。・GSK社の1日1回服用のHIV治療剤「TIVICAY」(dolutegravir)がFDAの承認を受けました。本剤は、レトロウイルスDNAの宿主ゲノムに取り込みに必須の酵素integraseを標的とします。(PAH)=公費負担対象の難病で、バイエル社は我が国でも承認申請済み=の治療剤としての承認について、FDAの優先審査の結果「青信号」が点りました。(sGC)の刺激薬です。・Novaltis社の卵巣ホルモンの一種で、ストレス緩和ホルモンとして知られるrelaxinの合成ペプチドserelaxinは、急性心不全についてフェーズIII試験中ですが、FDAから画期的治療剤の指定を受けました。・J&J社の、ナトリウム−グルコース共輸送体タンパク(SGL-2)阻害作用を持つ「INVOKANA」(canaglifloin)は、FDAが未だに腎毒性の懸念を持ちながらも、2型糖尿病治療剤として承認しました。マントル細胞リンパ腫(MCL)および慢性リンパ球性白血病(CLL)に対してのFDAから画期的治療剤の指定を受けて共同開発中ですが、11月に承認が得られました。・Gilead社の「SOVALDI」(sofosbuvir)は、FDAでC型肝炎治療剤として優先審査中ですが、その承認への推薦がなされました。・Roche社の、B細胞表面たんぱくCD20を標的とする「GAZYVA」(obinutuzumab)について、慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療剤としてFDAの承認を得ました。グルカゴンの分泌抑制作用を持つ、2型糖尿病治療剤としてBMS社の「ONGZYLA」(sexagliptin)とAstraZeneca社と武田薬品の「NESINA」(alogliptin)が発売されました。Therapeutics社の選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)である本抗うつ剤の低用量剤形を承認しました。・DUAVEE(estrogenとbazedoxifeneの配合物):もうひとつの更年期障害治療剤としてRoche社の一過性熱治療薬の本剤が、FDAにより承認されました。Merck社が不眠症治療剤として申請した、二重オレキシン受容体拮抗剤の本剤について、安全性に疑問ありと拒絶されました。orexinを標的とする最初の承認取得治療剤になるのでしょうか。Lilly社による、転移性乳がんの腫瘍進行阻止と延命効果の試験は失敗しましたが、FDAは胃がんの化学療法剤として本剤を優先審査に付しました。Sanofi社は、PSCK9酵素を標的とする本剤の、高コレステロール症に関するフェーズ3試験で良好な結果を得たと発表しましたが、副作用も多発しました。Pfizer社とAmgen社もそれぞれ同効薬を開発中です。クローン病の治療薬としてフェーズIII試験中であるGSK社は、結果が思わしくないとして、全ての権利をChemoCentryx社に返却すると発表しました。同社は、化学シグナル受容体たんぱくCR9を阻害することにより腸の炎症細胞を消す本剤の、改めての開発計画を発表しました。(ALS)の治療剤として規模拡大フェーズIIIの試験を行っていましたが、関節機能と生存の改善効果が得られず、開発を中止しました。Merck社は、善玉コレステロール産生作用を持つニコチン酸(niacin)とその顔紅潮の副作用を抑えるlaropiprantとの合剤の、心血管系に高いリスクを持つ大規模な患者を対象とした投与試験で、症状の改善効果が得られなかったとして開発もしくは販売(欧州)を中止しました。Ligand社からアデノシンA2A受容体拮抗作用を持つ本剤を導入したMerck社は、フェーズIII試験でプラシーボ群に対する優位な治療効果の立証に失敗して開発を中止しました。Lilly社は、神経変性症で脳内に蓄積する蛋白質の産生に関わるβ−セクレターゼの阻害剤で、フェーズIIにあった本剤のアルツハイマー病治療薬としての開発を、肝毒性のために中止しました。GSK社とProsensa社は、dystropin蛋白に変異を持つ、稀少難病デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の治療薬としてフェーズIII段階にあったエクソン・スキップ作用の本剤の開発を、筋肉の消耗を低下できなかったとして、開発を中止しました。本剤は変異したdystropinのexon51遺伝子をカモフラージュして、本来の蛋白質を生産させます。Therapeutics社では同様な作用を持つeteplirsenをDMD治療薬として開発中です。Baxter社では、本剤によるアルツハイマー病のフェーズIII試験において、免疫グロブリン療法による認識低下の減弱もしくは阻止ができませんでした。別の小規模試験においては、記憶消失を防止できました。同社は、現在被験者における別の側面からの有効性の試験を行っています。Rigel製薬は、脾臓のチロシンキナーゼの阻害によって息切れを抑える本剤の、喘息患者でのフェーズII試験において、シャックリ発作が生じ、開発を止めたと報じました。GSK社は、メラノーマ関連抗原を標的とする癌ワクチンである本剤が、皮膚がんの進行を抑制できなかったと公表しました。Agenus社が、腫瘍の免疫細胞を変化させるようにデザインしたもので、GSK社は、特定の遺伝子プロファイルの患者に対しての肺がんのフェーズIII試験を継続しています。開発要望書が提出されたことを端緒に早期審査を経て、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)治療剤「ゾリンザ・カプセル」として、2011年7月からMSD社および大鵬薬品から販売されています。タンパク質NPC1の遺伝子に変異が見られるが、HDAC阻害剤であるボリノスタットが、NPC1タンパク質を増やし、NPC患者由来の繊維芽細胞のコレステロール蓄積を減らした、と報告されました。)米国ではNPC患者を対象にしたボリノスタットの臨床研究が進んでいますので、本疾患の原因治療法としてのその結果に注目して、わが国でも適応外薬としてボリノスタットがNPC治療剤として早期に追加承認されることを期待しています。掲げられており、各疾病患者にとっても具体的且つ早急な進展や成果が待望されるところです。)一方、政府機関の閉鎖が解けた米国食品医薬品局(FDA)は、早速稀少難病の治療に関する15の研究プロジェクトに対して総額約14億円の研究資金を提供して支援することになりました。プログラムによるものですが、税務上の特典、申請費用の減額および独占販売期間の延長など企業の希少難病への創薬研究開発活動の現行支援策・インセンティブにさらに加わることになります。(NIH)で最先端の研究的治療を受ようとする患者は全て締め出されています。Collinsは、子供で致命的な疾患の患者を除いては、受け入れることはできないと”悲痛”な状況であるといっています。(FDA)でも、その主要業務である新薬承認審査が止まり、新薬承認申請(NDA)の審査の遅れは避け得ないようです。)特に新しい難病治療薬は、創薬段階から製造販売承認まで、全て米国の後追いの状況ですので、これら機関での業務の遅れは、わが国でもそのまま影響を受けることは自明で、対岸の火事では済まされません。EPI-743は、米国および欧州でミトコンドリア病の一種のリー脳症(ミトコンドリア脳筋症)を対象に臨床第IIb試験を実施中で、日本でも既に今年3月に大日本住友製薬が、エジソン社からライセンスを受け、同用途での開発を進めており(http://www.ds-pharma.co.jp/pdf_view.php?id=493)、本試験薬が両社と同センターでの臨床開発が、協奏的に加速され、これら適用範囲の承認を得て、早期にミトコンドリア病患者に届くことを期待しています。このように国内外を問わず、産官学が協力して稀少難病治療薬の創出に取り組まれる事例が、最近散見されるのを知り、稀少難病患者の実態が、社会でも認知され始め、また科学と創薬技術の進歩に各種制度の整備も進んでいることを実感し、さらに他の稀少難病にも目が向くものと期待が広がります。