fig1】HB-EGFはEGFファミリーに属するヘパリン結合性の増殖因子である。この増殖因子は他のEGFファミリーと同様に、はじめ膜型蛋白質(proHB-EGF)として合成される。ProHB-EGFは細胞接着を介した細胞間情報伝達(ジャクスタクライン)に機能する一方、ジフテリア毒素受容体としても機能する。ProHB-EGFは細胞表面において種々の刺激に伴って酵素的切断を受け(エクトドメイン・シェディング)、その分泌型(sHB-EGF)が細胞外に放出される。sHB-EGFはEGF受容体(EGFR/ErbB1)あるいはErbB4に結合し、細胞増殖・運動など種々のシグナルを伝達する。シェディングに伴ってsHB-EGFとともに生成されるC末断片(HB-EGF-CTF)も細胞内へ移行して種々の遺伝子発現に関与する。HB-EGFノックアウトマウスなど種々の変異マウスの解析から、HB-EGFは心臓の発生や機能維持など様々な生理的過程、あるいは発癌などの様々な病理的過程で重要な働きをしていることが明らかとなっている。細胞増殖因子やサイトカイン、またこれらに対する受容体、あるいは細胞接着因子や細胞外マトリックスなど様々な細胞間情報伝達を担う分子群のある種のものは、細胞外からの刺激に伴って酵素的な切断を受け、細胞外に放出されることが古くから知られている。このプロセスはエクトドメイン・シェディングと呼ばれ、膜蛋白質を細胞膜にアンカーされた状態から細胞外に遊離させることで、分子の存在状態を劇的に変化させる。EGFファミリーの増殖因子をはじめとするある種の増殖因子やサイトカインは、はじめ膜結合型の前駆体蛋白として合成された後、シェディングによって細胞外に分泌される。エクトドメインシェディングは、特に膜結合型として合成される増殖因子やサイトカインにおいて情報の発信を制御する重要な機構のひとつである。fig1】リゾフォスファチジン酸やエンドセリン、アンジオテンシンIIなどによるG蛋白共役型受容体(GPCR)の活性化に伴って、EGFRが活性化される現象をEGFRトランスアクチベーションと呼ぶ。この過程でHB-EGFのシェディングが中心的な役割を果たしていることが近年明らかになってきている。GPCRリガンドによるGPCRの活性化がRas-ERK経路を活性化し、このことがHB-EGFのシェディングを誘導し、分泌されたHB-EGFがEGFRを活性化し、さらにその下流でRas-ERK経路が活性化する。このことがさらなるHB-EGFのシェディングのみならずHB-EGF自身の発現をも誘導し、ここに細胞増殖あるいは移動促進などシグナルのポジティブ・フィードバックループが形成される。fig1】ジフテリア毒素(DT)は毒素活性を担うAフラグメントと受容体結合を担うBフラグメントからなる毒素分子である。DTは細胞表面のジフテリア毒素受容体(DTR)への結合を介してエンドサイトーシスされ、エンドソームの酸性化に伴うDTの構造変化によってAフラグメントがエンドソームの脂質二重膜を通過して細胞質に放出される。フラグメントAはペプチド伸長因子EF-2をADPリボシル化することで蛋白合成を阻害し、細胞を死に至らしめる。DTRの本体はEGFファミリーの増殖因子HB-EGFの膜型前駆体(proHB-EGF)である。ヒトやサルなどの細胞はDT感受性なのに対し、マウスやラットの細胞はDT抵抗性である。これはDTRのDT結合部位(proHB-EGFのEGF様領域)のアミノ酸の違いによるDT結合性の相違による。(proHB-EGF)への結合特異性は非常に高く、DTは他のEGFファミリーやマウス型HB-EGFには全く結合しない。fig1】EGFファミリーの増殖因子はEGFRに結合する。ErbB4のファミリー分子が存在する。ErbB4に結合する。各ErbBはお互いにホモあるいはヘテロダイマーを形成して機能する。故に、例えばHB-EGFの場合、HB-EGFはEGFRとErbB4に結合するのでEGFRとErbB4を含む全てのホモあるいはヘテロダイマーを活性化しうる。このようなリガンド-受容体の対応関係が、受容体下流のシグナルの多様性を現すひとつの理由と考えられる。狭義にEGFファミリーという場合はEGFRに結合する増殖因子を指すことが多いが、広義にはNRG等ErbBファミリーに結合する増殖因子も含める。EGFファミリーの特徴として、これらの分子が膜型前駆体蛋白質として合成された後にエクトドメイン・シェディングと呼ばれる酵素的切断を受けて分泌されることがあげられる。fig1】EGFファミリーを含むある種の増殖因子やサイトカインは膜結合型として合成される。ephrin-B等が膜型として合成されることが知られている。これらの中には膜型でないと正常な機能を示さない因子もある。ligandでは分泌型は合成できるが膜型を合成できない変異マウスは発生異常を呈することや、ephrin-Bの場合では分泌型に変異させるとその活性が失われること等が報告されている。反対に、ショウジョウバエのSpitz(ヒトTGF-aのホモログ)では膜型では不活性で分泌型が活性型であると考えられている。TNF-aでは膜型と分泌型で異なる受容体に結合するという報告もあり、その作用様式は多様である。エダンズ株式会社お客様の専門分野に精通したネイティブ専門家が、英語論文を校正・校閲サポートいたしますナカライテスク株式会社リサーチケミカル(試験研究用試薬)、ファインケミカル(化成品)、関連機器・機材を次代の科学を支える製品と技術提供を行っています。研究者のために幹細胞、ペプチド療法と再生医学方面の専門教育を提供します。クリムゾンインタラクティブ生物学系の対応専門分野250以上、8千誌以上の生物学系学術誌への投稿実績。分野の専門家2名による英文校正で、論文の質を向上させます。最先端の機器や情報をお届けする理化学機器の専門商社です。受託サービス電顕のスペシャリストして“ナノ”の視点からサポートします。