は深い意義を有していることになります。クリック(1)から、ご覧いただけます。(DIC)の最も本質部分は、基礎疾患の存在下における全身性持続性の著しい凝固活性化状態です。書かせていただきましたが、局所性ではなく全身性の凝固活性化ですし、一過性ではなく持続性の凝固活性化です。凝固活性化のマーカーとしては現在トロンビン-アンチトロンビン複合体(TAT)が頻用されています。DICの本態である凝固活性化をみることのできるTATは極めて意義深いマーカーということができます。換言しますと、もしTATが全く正常であれば凝固活性化がないということになりますので、この一点のみでDICを否定することができます。程度は種々ですが、凝固活性化と同時進行的に必ず線溶活性化がみられます。この線溶活性化の程度はプラスミン-α2PI複合体(PIC)で評価可能です。線溶活性化はDICのタイプを分類する重要な要素の一つですので、PICを測定すればDICの病型を分類することができます。このように、DICの本態である凝固活性化を評価するTAT、同時進行的に見られる線溶活性化を評価するPICは、とても重要なマーカーです。クリック(1)から、ご覧いただけます。(DIC)の本態は、全身性持続性の著しい凝固活性化状態です。DICはまさに究極の血栓症(血栓症の王様)ということができると思います。DICは究極の血栓症であるにもかかわらず、出血症状がみられることがあります。本来であれば、「血栓」と「出血」というのは、180度ベクトルの異なった病態なのですが、この相反する病態が共存しているところがDICの難しいところでもあり(病態の面でも、治療の面でも)、予後が芳しくない理由と考えられます。旧厚生省(厚生労働省)研究班の疫学調査によりますと、DIC患者数は73,000人/年と推測されています。死亡率は、56.0%と極めて予後不良です。DIC症例では、基礎疾患そのものが重篤なことが多く、基礎疾患のために救命できないこともありますし、また、DIC以外の合併症により救命できないこともあります。DICそのものが死因となった例が、9,800人/年と報告されています。言い方を変えますと、DICの診断技術の向上や治療法の改善により年間に約1万人の方を救命しうるということができます。DICの研究は、この年間に約1万人の方を救命するためにあるということができます(もちろん世界的に言えばさらに大きな数になります)。クリック(1)から、ご覧いただけます。coagulation:DIC)とは、基礎疾患の存在下に全身性かつ持続性の著しい凝固活性化をきたし、全身の主として細小血管内に微小血栓が多発する重篤な病態です。凝固活性化と同時進行的に線溶活性化がみられますが、その程度は基礎疾患により、あるいは症例ごとに相当の差異がみられます。微小血栓多発の結果として、しばしば血小板や凝固因子と言った止血因子が低下します。coagulopathy)と言います。この消費性凝固障害と、線溶活性化があいまって出血症状をきたします。従来、DICにおいて出血症状がみられる理由としては、消費性凝固障害が強調されてきましたが、管理人らはむしろ線溶活性化の要素の方が大きいと考えています。その理由は、同じような血小板数低下がみられたような症例を比較した場合でも、線溶活性化が高度なタイプのDICでは出血症状が著しいのに対しまして、線溶活性化が抑制されたタイプのDICでは意外と出血症状がみられないからです。出血も目で見てわかる出血(皮下出血など)と、目で見て分からない出血(脳出血など)がありますが、後者の方がより怖いということができるでしょう。微小血栓が多発した結果として、重要臓器における微小循環が起きますと臓器不全をきたします。循環障害も目で見てわかるもの(四肢末梢循環不全など)と、目で見て分からないもの(腎糸球体フィブリン沈着など)がありますが、後者の方がより怖いということができるでしょう。この、出血症状と、臓器症状は、DICの二大症状と言われています。クリック(1)から、ご覧いただけます。抗血小板薬のプラビックス(薬品名:クロピドグレル)は、パナルジン(薬品名:チクロピジン)の改良型です。プラビックスのことを、スーパーパナルジンと言ったこともあります。種々の抗血栓薬の違いについてご質問をお受けしますので、代表的な抗血栓薬の比較をしたいと思います。(TTP)、無顆粒球症などの副作用が問題になることがあります。これらの副作用はまれですが、一旦発症しますと重症化することがあります。プラビックスでは、これらの副作用が明らかに少なくなっています。効果はパナルジンと同等以上です。すべての点で、パナルジンよりもプラビックスの方が優れているように思います。一点のみ、プラビックスの方が劣る点があります。どのようなお薬でも、新薬は高いのが特徴です。新薬の開発に、製薬会社も莫大な資金を投入していますので、ある程度高いのは仕方のないところです。薬価の点を除きますと、すべての点において、プラビックスの方が優れていると考えて良いと思います。管理人が内服するのであれば、迷うことなく、パナルジンではなくプラビックスを選択すると思います。【プラビックスとプレタールの比較】プラビックスも、プレタールも、抗血小板薬(血小板機能を抑制する)という点では共通しています。プラビックス:上記のごとく、パナルジンの改良薬です。パナルジンより副作用が少なく効果は同等以上です。今後、パナルジンはあまり使用されなくなり、代わってプラビックスの処方が多くなっていくものと推測されます。血小板の働きを抑制します。プレタール(補足:プロサイリン、ドルナー):血小板抑制作用に加えて、血管拡張作用があります。ラクナ梗塞に対してエビデンスがあるのはプレタールのみです。(ASO)の特効薬でもあります(プロサイリン、ドルナーもASOの特効薬です)。頭重と、動悸の副作用が高頻度に出現しますので、患者様に充分説明させていただく必要があります。副作用を軽減するために、少量から漸増していくのがコツです。(補足)ASO治療薬であるプロサイリン、ドルナーにも血小板抑制作用に加えて、血管拡張作用があります。頭重と、動悸の副作用が高頻度に出現する点も、プレタールと共通しています。抗血小板薬(アスピリン、パナルジン、プラビックスなど)と、抗凝固薬(ワーファリン)は、違う分類に入るお薬です。プラビックスは抗血小板薬、ワーファリンは抗凝固薬です。当然ながら、治療対象疾患が異なってきます。抗血小板薬は、血小板活性化がおきている病気で使用します。(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制などです。抗凝固薬は、凝固活性化がおきている病気で使用します。同じ脳梗塞の再発予防でも、心原性脳塞栓症(心房細動が原因)の場合は、プラビックスではなくワーファリンを使用します。【プラビックスとビタミンK】プラビックスは、ビタミンKにより効果がなくなるということはありません。骨粗鬆症(こつそしょうしょう)のお薬に、グラケーというお薬がありますが(グラケーはビタミンKそのものです)、プラビックスに併用しても何ら問題ありません。ワーファリン(ビタミンKの拮抗薬です)内服中の患者さまは、ビタミンK製剤(グラケーなど)を内服してはいけません。抗血栓薬としては、1)抗血小板薬:アスピリン、パナルジン、プラビックス、プレタール、プロサイリン、ドルナーなど。2)抗凝固薬:ワーファリンなど。上記のお薬のなかで、納豆を食べていけないのは、ワーファリン内服中のみです。ワーファリンはビタミンKの拮抗薬ですが、納豆には極めて大量のビタミンKが含有されているために、ワーファリンの効果を打ち消していまうのが理由です。プラビックスを内服していても、納豆は普通に食して全く問題ありません。【効能】プラビックス1)虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制。(PCI)が適用される急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞)(アスピリンと併用します)。パナルジン1)血管手術及び血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療ならびに血管手術及び血液体外循環に伴う血流障害の改善。2)慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感などの阻血性諸症状の改善。3)虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA)、脳梗塞)に伴う血栓・塞栓の治療。4)クモ膜下出血術後の脳血管攣縮に伴う血流障害の改善。進行する脳血栓症等)の治療及び予防。血管内皮:トロンボモジュリン、ヘパリン様物質、PGI2、NO、t-PA血管内皮の神秘なぜ血管内を循環している条件下では、血液は凝固しないのでしょうか?それは、血管の内部を覆う血管内皮の果たす役割が極めて大きいと考えられています。血管内皮からは、血液を凝固させないための多くの抗血栓性物質が産生されています。以下のような物質が産生されることで、血栓ができにくいようになっています。組織プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)これらの血管内皮から産生されている物質のほとんどはお薬になっています。人間は血管内皮をヒントにして、素晴らしいお薬を作り出したとも言えるのです。解説を追加したいと思います。血管内皮には、トロンボモジュリン(TM)という抗血栓性物質が存在しています。トロンボモジュリン製剤(商品名:リコモジュリン)が、2008年5月についに市販されるようになりました。究極のDIC治療薬です。このトロンボモジュリンですが、2つ戦法で凝固を抑えています。1)トロンビンを捕捉します。このことで、トロンビンの作用を抑制しますので、凝固を抑えていることになります。2)加えて、トロンビン-トロンボモジュリン複合体は、プロテインC(PC)という凝固阻止因子を飛躍的に活性化して、活性型プロテインC(APC)に転換します。このAPCは、活性型第V因子(Va)と、活性型第VIII因子(VIIIa)を抑制します。この2段戦法による凝固の阻止は極めて効率良いと考えられています。このトロンボモジュリンは、全身の臓器に広く分布していますが、ある臓器ではほとんどトロンボモジュリンが分布していないことが知られています。その臓器は、人間のからだの中で、最も血栓症が多い臓器としても知られています。脳は、人間の体の中で最も血栓症が多い臓器ですが、トロンボモジュリンが分布していないことが大きな理由ではないかとも考えられています。トロンボモジュリンは血管内皮がダメージを受けますと、血中に遊離しやすいことが知られています。現在、血中トロンボモジュリン濃度を測定可能ですが、血管内皮障害のマーカーとして用いられています。血管内皮には、ヘパリン様物質が存在します。ヘパリンという血栓症の治療に使われるお薬がありますが、血管内皮にはヘパリン類似物質が存在します。inhibitor:外因系経路インヒビター)が結合しています。アンチトロンビンは肝臓で産生されますし、TFPIは血管内皮から産生されます。血管内皮は、アンチトロンビンとTFPIによってがっちりと保護されていることになります。oxide:NO)が産生されます。この両物質は類似の作用を発揮します。血小板機能を抑制することでも抗血栓作用を発揮しますが、合わせて血管拡張作用を有することで、良好な循環維持に寄与します。このように、血管内皮には、トロンボモジュリンが存在し、アンチトロンビンやTFPIが結合し、一酸化窒素(NO)やプロスタサイクリン(PGI2)が産生されます。血栓症に対する防御は盤石のように感じます。この血栓症バリア機序は盤石ではないようで、しばしば人間は血栓症を発症します。いう時のために、できた血栓を溶かそうという働きがあります。その働きを、線溶と言います。血管内皮から組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)が産生されます。t-PAは、肝臓で産生されたプラスミノゲン(Plg)をプラスミンに転換します。プラスミンは、血栓(フィブリン)を分解して、FDP(Dダイマー)にします。t-PAとプラスミノゲンは、血栓(フィブリン)親和性が高く、血栓のある場で、要領よく血栓を溶解します。血管内皮には、このように多くのお宝成分が存在しています。)に転換してきました。管理人が学生のころに習ったのは、アンチトロンビンと、PGI2くらいだったと思います。その他につきましては、その後に次々と見つけ出されたのだと思います。この勢いでいきますと、まだまだお宝は眠っているのではないでしょうか。輸血は同型輸血が原則です。異型輸血は必ずしも不適合輸血ではありません。同型輸血が原則ですが、急を要する場合は、不適合ではない異型輸血を行うことがあります。クリック敗血症に合併したDICの発症機序は大変複雑です。この複雑であることが敗血症に合併したDICの予後が現在でも大変厳しい理由でもあります。分かりやすく説明を試みたいと思います。今回は、接着因子や好中球活性化(顆粒球エラスターゼ)の内容は割愛いたしました。20.1)組織因子(TF)と凝固活性化:敗血症では、lipopolysaccharide(LPS)や炎症性サイトカイン(TNF、IL-1など)が大量に体内に発現、存在します。LPSや炎症性サイトカインが、単球/マクロファージや血管内皮細胞に作用しますと、これらの細胞から、組織因子(TF)が大量に産生されて、凝固活性化がおこります。凝固活性化の結果、トロンビンが過剰に産生されますと、フィブリン(=DICの場合は微小血栓)が多発します。2)血管内皮トロンボモジュリンの抗凝固性の低下:LPSや炎症性サイトカインが、血管内皮に作用しますと、血管内皮に存在している抗凝固性物質であるトロンボモジュリン(TM)の発現が低下します。このことも、凝固活性化に拍車をかける要因になります。最近、使用可能となった遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤(商品名:リコモジュリン)は、この発現低下したTMを補充することになります。3)PAIと線溶抑制:血栓を溶解しようとする作用が線溶です。血管内皮から組織プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)が産生されますと、t-PAはプラスミノゲンをプラスミンに転換し、プラスミンが血栓を溶解します(これを線溶と言います)。敗血症では、LPSや炎症性サイトカインの作用により、線溶阻止因子であるプラスミノゲンアクチベーターインヒビター(PAI)が過剰に産生されます。そのため、敗血症に合併したDICでは、線溶が抑制されて血栓が残存しやすくなり、微小循環障害に起因する臓器障害をきたしやすくなります。敗血症に合併したDICでは臓器障害をきたしやすいのですが、線溶抑制状態にあることが大きな理由の一つです。20.【はじめに】トロンボモジュリンは、トロンビンと結合して抗トロンビン作用を発揮するのみでなく、トロンビン-トロンボモジュリン複合体は凝固阻止因子であるプロテインCを飛躍的に活性化させることでも、抗凝固活性を発揮する。(DIC)の治療薬として保険収載された。新しい作用機序を有したトロンボモジュリン製剤の登場により、DIC治療は大きな発展をとげたことになる。関連記事:トロンボモジュリン製剤(インデックス)<全8記事>【トロンボモジュリンの構造とリコモジュリン】ヒトトロンボモジュリンは、557個のアミノ酸からなり(分子量105kDa)、N末端は細胞膜の外側に位置し、C末端は細胞内に位置する。トロンボモジュリンはN末端から順番に、レクチン様ドメイン、EGF様ドメイン、セリン/スレオニンリッチドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインの5領域から構成されている。この中で、EGF様ドメインでは、6個の上皮成長因子(EGF)構造が繰り返されている。トロンボモジュリンのレクチン様ドメインには抗炎症効果があることが近年明らかになっている(文献)。以前より指摘されてきた活性型プロテインの抗炎症作用とともに、トロンボモジュリンの抗炎症作用に寄与している。リコモジュリン(rTM)は、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインを除くドメインからなっており、分子量は約64kDaである。rTMは、生理的なトロンボモジュリンと同様にトロンビンと結合することでトロンビンの向凝固活性や血小板活性化作用を抑制するとともに、プロテインCを活性化することによっても抗凝固活性を発揮する。rTMは低濃度ではプロテインCを活性化することによる抗凝固活性が主体になるのに対して、高濃度ではトロンビンとの直接結合が主体となって抗凝固活性を発揮する。日本においてDICに対して使用されるrTM濃度は、前者の抗凝固活性を期待した用量設定となっている。このことは、rTMはトロンビンが血中に存在する場合には抗凝固活性を発揮するが、血中トロンビン濃度が低下すると抗凝固活性を発揮しないことを意味している。rTMは出血の副作用が少ない薬物であるが(文献)、トロンビンが存在しない状態では抗凝固活性を発揮しないことと密接な関係があるのかも知れない。rTMの血中半減期は約20時間と長いため、ヘパリンのような24時間投与は必要とせず、1日1回の投与(380U/kg、約30分で点滴静注)で充分な抗凝固活性を期待できる。その結果、rTM投与群でのDIC離脱率が66.1%であったのに対して、ヘパリン投与群でのDIC離脱率は49.9%に留まっていた。rTM投与群では出血症状の改善が有意に高率であった(p=0.0271)。出血と関連した有害事象は、rTM投与群では43.1%だったのに対して、ヘパリン投与群では56.5%に達している(文献)。このように、DICに対してrTMを投与した場合に、DIC離脱率そして出血の軽減の観点から優れた効果を発揮するものと考えられる。従来の日本で行われてきたDIC臨床試験は、多岐にわたる基礎疾患の症例が区別されることなく登録され検討されてきたのが実状である。DICは基礎疾患によって病態が大きく異なっていることが明らかになっており、現在の医学水準で考えると多種多様のDIC症例を登録して解析した過去の臨床試験は問題があったのではないかと思われる。この点、rTMの臨床試験は、基礎疾患を造血器悪性腫瘍および重症感染症に限定しており、今までに日本で行われてきたDIC臨床試験とは比較にならない位に質の高い臨床試験となっている。従来日本で行われてきたDIC臨床試験としては、低分子ヘパリン、ダナパロイドナトリウム、活性型プロテインCなどが知られているが、低用量未分画ヘパリンと比較して非劣性を検証しているに留まっている。この点からも、低用量未分画ヘパリンと比較して優越性を証明しえたrTMの臨床試験の意義は大きいものと考えられる。rTMは抗凝固活性のみならず抗炎症効果を発揮するため(rTMそのものによる抗炎症効果と活性化プロテインCによる抗炎症効果)、重症感染症に合併したDICに対する予後改善効果も期待されていた。推計学的には有意差はないものの、Day28における死亡率はヘパリン投与群と比較してrTM投与群では6.6%低下していた。重症敗血症を対照としたPROWESS試験においても、遺伝子組換え活性型プロテインCの死亡率低下効果は6.1%であったことを考えれば、rTMでの6.6%低下という数字は妥当なところではないかと考えられる。症例数が大きくなれば有意差となる可能性が高い。【rTMに今後期待すること】rTMの特徴は、1)抗凝固作用と抗炎症作用を合わせもつこと2)トロンビンの存在下で初めて有効に抗凝固活性を発揮するため出血の副作用が少ないこと3)半減期が約20時間と長いことなどが挙げられる。DICの合併の有無とは関係なく、敗血症その他の炎症性疾患に対する効果を是非とも検証したいところである。DICとくに重症感染症に合併したDICにおいては、血管内皮トロンボモジュリンの発現が低下しているが、加えてアンチトロンビン活性が低下している。DICに対して、rTMとアンチトロンビン濃縮製剤の併用投与が行える医療環境になって欲しいところである。抗リン脂質抗体症候群の不育症の治療は、現在ヘパリンの皮下注(1日2〜3回、10ヶ月間)が行われている。この10ヶ月間の治療は患者によっては負担になることも少なくない。半減期の長いrTMの皮下注投与(点滴静注でなく)であればさらに半減期は長くなり、患者の負担が軽減するのではないかと期待される。メリットと臨床研修制度のあり方http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20081016-00000007-cbn-soci今回の記事は、上記からの引用です。その中で、富田院長の記事部分を抜粋させていただきました。「大学病院の医局制度の良さを適正に評価せず、医局崩壊を図ったことが問題だ」と指摘。偏らない真の医療を教育してきた。そのことが地域医療を支えてきた。大学の医局制度は、日本が150年かけて試行錯誤しつつ築いてきた『資本主義と社会主義の中庸をいく』素晴らしいシステムだ」と医局制度のメリットについて言及し、大学病院を基軸にして地域医療を立て直すべきだと強調した。コース」を全科に適応するプランを提案。▽実質的に、研修期間が1年短縮することになる▽医学部との連帯感が強くなり、卒業大学の病院に残る率が高まる▽指導医が教育に力を入れやすくなる▽地域医療が大学病院と行政の連携を強くする—などのメリットがあるとした。「(医師は)患者に対してそんなことを言ってはいけない。一人の患者に対し、真心を込めて最高の治療を提供することが医師の役目だ」との持論を展開。「地域医療は(経験の少ない)若い医師に任せればいいという意見は、地域(の患者)にとって失礼ではないか。富田院長のご指摘のように、大学病院の医局制度の良さも多々あったわけです。医局制度の良さを全く評価することなく、全てを刷新しようとしたところに大問題があったのではないかと思います。(DIC)の治療薬としては、多くの薬剤が知られています。FUT)は、DICの治療薬の一つです。メシル酸ガベキサート(商品名:FOYなど)とともに、合成セリンプロテアーゼインヒビターという分類に属する薬物です。関連記事:フサン(FUT)治療が有効なDIC症例フサンは、凝固活性化のみならず、線溶活性化も抑制する作用が強い点が特徴です。このため、線溶活性化が強いタイプのDIC(線溶亢進型DIC:出血しやすいタイプのDIC)に対して、極めて有効な治療薬になります。線溶亢進型DICに対して、ヘパリン類のみを投与いたしますと、出血をかえって助長することが少なくありません。20.【フサンの良い適応】フサンは、具体的には以下のような疾患に合併したDICに対して、特に有効です。現疾患が不変あるいは悪化するような場合ですら、DICに伴う出血が軽快することが多々あります。mg/24時間位になります。(APL)に対してATRA(ビタミンA誘導体)を使用している場合を除きます。APLでは、ATRAそのものがDIC治療効果を発揮します(参考記事)。膵炎:フサンは膵炎治療薬でもあります。【DIC治療の重要性】DICの現疾患の治療が最も重要であることは言うまでもありませんが、DICのために全身性の出血に悩まされている患者さまのコントロールを行う必要があります。線溶亢進型DICでは血小板数が比較的保たれていても、脳出血などの致命的な出血を突然発症することがあります。脳出血を発症してしまわれますと、現疾患の治療どころではなくなってしまいますので、DICの治療はとても重要です。線溶亢進型DICに対して、多くの場合はフサンが有効ですが、もし充分な効果が期待できない場合は、次の特効する治療方法があります(今回は省略)。使用方法を間違えますと全身性の血栓症を発症する可能性があります。専門家にコンサルトできる場合のみに限定すべきと考えられます。時に、高カリウム血症の副作用がみられます。フサン投与中は、電解質に十分な注意が必要です。FOYとフサンの共通点1)DIC治療薬です。2)膵炎治療薬でもあります。3)合成セリンプロテアーゼインヒビターです。4)アンチトロンビン非依存性に、抗凝固活性を発揮します。5)DICに使用する場合は、どちらも24時間持続点滴が必要です。FOYとフサンの相違点1)フサンは、抗凝固活性のみならず、抗線溶活性も強力です。FOYは、抗線溶活性は強力ではありません。2)フサンは、高カリウム血症の副作用があります。FOYには高カリウム血症の副作用はありません。3)フサンは線溶活性化が強いタイプのDICに有効ですが、FOYは線溶活性化が強いタイプのDICにはあまり有効でありません。FOYとフサンの使い分け1)線溶亢進型DIC(出血症状が著明なDIC)には、フサンが絶対的に有効です。合併したDICにはフサンが有効です。2)マイルドな効果を期待したい場合は、FOYが選択肢にあがります。出血傾向が強くヘパリン類は使用できないし、しかもカリウム濃度が高く、フサンも使いがたい時などです。3)どちらも、DIC治療を語る上で、必ず登場する必要がある重要な薬剤です。出血症状が著明な線溶亢進型DICに対してフサンを用いた場合、著効例では出血がみるみる引いていくことも少なくありません。管理人は、著効例を多数経験していますが、フサンの著効例を経験した臨床家は、フサンのファンになるこ間違いなしと思います。管理人にとって、一生忘れることのできない経験があります。70歳代の男性患者様(Xさん)は、ある部位の癌のために重症のDICを合併しておられました。XさんのDICは、出血がみられやすいタイプでした(線溶亢進型DIC)。全身の高度な出血状態でした。これほどの激しい出血症状をきたしたDICだったにもかかわらず、フサンによる治療を開始したところ、翌日の回診時には、全身の出血は奇麗にひいていました。「魔法がかかったように」止血しました。一生忘れることのできない、極めて優れた治療効果でした。昔の教科書に書いてあるようにヘパリンによる治療を行っていましたら、患者様の出血はかえって悪化していたことでしょう。DIC診断にとどまらず、DICの病型診断にまで踏み込むことで(この患者様の場合は線溶亢進型DIC)、奇麗に治療に反応した良い例ではないかと思います。問)患者:23歳女性。抜歯後の止血困難の精査目的に来院した。血液検査は下記の通りであった。μg/mL.妹は、幼少時から頻回に鼻出血がみられる。この患者にたいする止血治療として正しいのは下記のうちどれか。デスモプレシン(DDAVP)の投与(ポイント)設問本文は、2005年での出題内容(1つ前の記事)と全く同じである。選択肢は全て差し替えられており、2005年は検査に関連した選択肢、2006年は治療に関する選択肢である。Willbrand病である。第IX因子濃縮製剤が投与されるのは、血友病Bである。第XIII因子濃縮製剤が投与されるのは、先天性第XIII因子欠損症、術後の縫合不全や瘻孔、シェーンライン・へノッホ紫斑病における腹部症状,関節症状に対してである。第VIII因子濃縮製剤が投与されるのは、血友病Aである。フィブリノゲン製剤は、現在ほとんど使用されない。plasma:FFP)が使用される。DDAVPは連用すると効果が減弱する。Willbrand病の止血目的に使用される。Willbrand病に対して無効である。Willebrand病:出血時間&APTTの延長。vWF&第VIII因子活性が低下する。(鼻出血など)が特徴的。治療:vWF含有の血漿由来第VIII因子濃縮製剤、DDAVP。出血時間&PTは正常。Willebrand病のサブタイプによっては禁忌治療があることを理解しておく必要がある。問)(一部改変)患者:23歳女性。抜歯後の止血困難の精査目的に来院した。血液検査は下記の通りであった。μg/mL.妹は、幼少時から頻回に鼻出血がみられる。この患者の検査所見として正しいのは下記のうちどれか。血小板膜糖蛋白GPIb/IXの発現低下(ポイント)本症例では、出血時間の延長と、APTTの延長が特徴的所見である。妹も幼少時から鼻出血がみられており、先天性の出血性素因が疑われる。貧血が見られているが、鼻出血のためかも知れない。Willebrand病が強く疑われる。Willebrand病のみである。Willebrand因子(vWF)が低下している。Willebrand病では第VIII因子も低下する。凝固第IX因子活性が低下する先天性出血性素因は、血友病Bである。血小板凝集能のリストセチン凝集の低下はみられるのは、2疾患のみである。Willebrand病と、Bernard-Soulier症候群である。血小板凝集能のADP一次凝集の低下がみられるのは、血小板無力症である。血小板膜糖蛋白GPIb/IXの発現低下がみられるのは、Bernard-Soulier症候群である。血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIaの発現低下がみられるのは、血小板無力症である。Willebrand病:出血時間&APTTの延長。vWF&第VIII因子活性が低下する。(鼻出血など)が特徴的。出血時間&PTは正常。Willebrand病のサブタイプ分類が出題されることがある。問)(一部改変)血栓止血関連疾患の治療に関する記載として正しいのはどれか。肺塞栓症例の再発予防としては、アスピリンによる抗血小板療法が有効である。偽性血小板減少症に対しては、副腎皮質ステロイドの投与が半数例で有効である。単純性紫斑病の若年女性に対しては、ビタミンCの投与が半数例で有効である。閉塞性黄疸を合併したビタミンK欠乏症に対しては、ビタミンKの内服が有効である。インヒビターを有する血友病A症例の出血に対しては、活性型第VII因子製剤が有効である。深部静脈血栓症(DVT)や肺塞栓(PE)の発症(再発)予防目的としては、ワルファリンによる抗凝固療法が有効である。偽性血小板減少症とは、EDTA採血管内で、血小板の凝集が起きるために、血小板数が実際よりも少なくカウントされてしまうartifactである(血算は通常EDTA採血管を使用)。自動血球計算機で血小板数を測定する際に、凝集した血小板は大きな固まりとなってしまうために自動血球計算機では血小板と認識されないのである。クエン酸ナトリウム採血管またはヘパリン採血管で採血することでこのartifactの現象は消失することが多い。単純性紫斑病は、若年女性でみられやすい。全ての血栓止血関連検査は正常である。閉塞性黄疸を合併したビタミンK欠乏症に対して、ビタミンKの内服を行っても吸収されないため無効である。ビタミンKを点滴で、経静脈的に投与する必要がある。ビタミンKは脂溶性ビタミンであるため、吸収されるためには胆汁が必要である。インヒビターを有する血友病A症例の出血に対してはバイパス製剤を投与する。近年、活性型第VII因子製剤(商品名:ノボセブン)の使用頻度が増加している。食事摂取量の減少:ビタミンKの摂取も低下するため。抗生剤投与:ビタミンKは腸内細菌から産生されているが、抗生剤投与により腸内細菌が死滅する。閉塞性黄疸:胆汁が出なくなるために、脂溶性ビタミンであるビタミンKが吸収されなくなる。ビタミンK依存性凝固因子:VII、IX、X、IIその他のビタミンK依存性蛋白:プロテインC、プロテインS、オステオカルシンなど。)インヒビターを発症した血友病A症例の診断、治療は出題されやすい。後天性血友病も頻出である。products)正常値:用いる試薬、機器により異なります(通常正常値は、<2〜3μg/mL)意義:Dダイマーの説明をさせていただく前に、FDPの説明をさせていただきたいと思います。productsの頭文字をとっています。直訳すれば、フィブリン/フィブリノゲン分解産物です。FDPは、フィブリン分解産物とフィブリノゲン分解産物の両者を合わせた概念です。Dダイマーですが、架橋化フィブリン分解産物の最小単位です(フィブリンは重合したのちに、第XIII因子によって架橋化を生じます)。FDPの一部の一部がDダイマーということになります。ほとんどの病態では、FDPとDダイマーは平行して上昇しますが、時に解離する(FDPが著増するにもかかわらず、Dダイマーは軽度上昇に留まる)ことがあります。線溶活性化が極めて高度なタイプのDICでは、フィブリノゲンの分解が進行してしまうために、FDPが著増するにもかかわらず、Dダイマーは軽度〜中等度上昇に留まる現象がみられます。FMC):フィブリノゲンがフィブリンに転換しておく過程で産生されます。臨床に役立つお役立ち情報:FDP/Dダイマー比(Dダイマー/FDP比)で、ある程度DICのタイプが分かります。線溶亢進型DIC(旧名称:線溶優位型DIC)では、フィブリン分解のみならず、フィブリノゲン分解も進行するために、FDP/Dダイマー比は大きくなります(Dダイマー/FDP比は小さくなります)。線溶亢進型DICの病型診断のためにはPICの測定が不可欠ですが、医療機関によってはPICが即日結果の出ないこともあると思います。このような場合には、FDP/Dダイマー比によっても、ある程度病型を推測することが可能です。当科での研修の様子をご覧いただくことができます。(金沢2020年):血栓止血関連プログラムも豊富です。test意義:患者血漿と正常血漿を、例えば上図のような比で混合し、凝固時間(APTTなど)を測定するのが、クロスミキシング試験(混合試験)です。凝固時間の延長が、凝固因子の欠損によるものか、凝固因子に対するインヒビター(ループスアンチコアグラントを含む)によるものかをスクリーニングする検査です。APTTなどの凝固時間の延長原因を究明する上で、最初のステップで行うべき大変重要な検査です。第VIII因子インヒビターのスクリーニング時には、血漿の混合後に2時間incubationする必要があります。最近、保険収載されましたので、今後全国的に検査件数が増加するものと予想されます。APTTの院内測定を行っている医療機関であれば、クロスミキシング試験も院内で簡単に施行できます。pattern(上向きに凸となる混合曲線)患者血漿に正常血漿を加えても、凝固時間の延長は是正されません(上図の1)。正常血漿に患者血漿を加えますと、凝固時間が延長します(上図の2)。代表的疾患は、第VIII因子インヒビター、ループスアンチコアグラントなどです。VIII因子インヒビター以外には、第XII因子、XI因子、IX因子に対するインヒビターでもこのパターンになります。pattern(下向きに凸となる混合曲線)患者血漿に正常血漿を加えますと、凝固時間の延長が是正されます(上図の3)。正常血漿に患者血漿を加えても、凝固時間は延長しません(上図の4)。代表的疾患は、肝不全(凝固因子産生の低下)、血友病A&Bです。ビタミンK欠乏症、先天性第XII、XI因子欠損症でもこのパターンになります。血液凝固検査入門シリーズの全記事へリンクしています。当科での研修の様子をご覧いただくことができます。ヘパリンのモニタリングか。凝固XII、XI、IX、VIII、X、V、II(プロトロンビンと同義)、I(フィブリノゲンと同義)因子の活性低下で、APTTは延長します。APTT試薬の中身は、エラジン酸などの活性化物質(いわゆる異物成分)です。血液が凝固する方法は2種類あります。その2種類というのは、組織因子または、異物(陰性荷電)による凝固です。APTTは、この2種類のうち異物による凝固を反映した検査です。PT(組織因子による凝固)、APTT(異物による凝固)は、血液が凝固する2つの機序を反映しているという意味でも、血液凝固の最も本質的検査ということができます。APTTが延長する病態:1)ループスアンチコアグラント(LA):ただし、LA感度が良いAPTT試薬でも、全LAをスクリーニングできません。LAが疑われる症例では、APTT延長がなくても、カオリン凝固時間(混合試験)や希釈ラッセル蛇毒時間のようなLA検査を行う必要があります。Willebrand因子(vWF)活性が先天性に低下しています。vWFは第VIII因子のキャリアー蛋白でもあるため、vWDでは第VIII因子活性も低下します。5)先天性第XII、XI因欠損症。これらの凝固因子に対するインヒビター。6)凝固第X、V因子、プロトロンビン、フィブリノゲンの欠損症または、これらの凝固因子に対するインヒビター(この場合は、PTも延長)。8)ワーファリン(ビタミンK拮抗薬)内服中またはビタミンK欠乏症:PT記事を参照。肝不全:PT記事を参照。凝固XII、XI、IX、VIII、X、V、II、I因子、プレカリクレイン、高分子キニノゲン:APTTが延長しているというのは、これらの凝固因子のどれか(複数のこともあり)の活性が低下していることになります。3)全血凝固時間:20数年以上前までは行われていた検査です。ガラス試験管に血液を入れて、何分で凝固するかを見る古典的検査です。今は全く行われなくなっています。4)PTT:これも20数年以上前までは行われていた古典的検査です。再現性が悪く、今では行われていません。PTTの改良型はループスアンチコアグラントの検査に使用される可能性があります。ヘパリン投与時(ヘパリン投与時のモニタリング)ヘパリンを投与する際に、APTTを〜倍(たとえば2倍)に延長するようにヘパリンコントロールを行うべきである、という考え方があります。管理人はこのような考え方に反対の立場です。日本人では、APTTを2倍以上に延長させるとむしろ出血の副作用が懸念されます。APTTをあまり延長させないように(出血の副作用をあまり出さないように)、ヘパリンを投与するのが良い投与方法と思っています。実際、ヘパリンの改良型で、低分子ヘパリン(フラグミンなど)やダナパロイド(オルガラン)といったヘパリン類がありますが、APTTを延長させないために出血の副作用が少ないことをウリにしています。ヘパリンにかぎませんが、欧米で行われている抗血栓療法をそのまま日本人にあてはめるのは危険と考えています。日本人は欧米人よりも弱めのコントロールを行うさじ加減が重要ではないかと思います。ヘパリンの効果判定は、FDP、Dダイマー、TATなどで行うべきでしょう。当科での研修の様子をご覧いただくことができます。(金沢2020年):血栓止血関連プログラムも豊富です。正常値:PT:用いる試薬、機器により異なります(通常正常値は、10〜12秒位です)PT-INR:正常値は、1.0です。PT-INR(あるいは単にINR)は通常ワルファリン(商品名:ワーファリン)コントロール時に用いる用語です。2〜3でコントロールすることが多いです。凝固VII、X、V、II(プロトロンビンと同義)、I(フィブリノゲンと同義)因子の活性低下で、PTは延長します(INRは上昇します)。PTが延長することと、INRが上昇することは同義です。factor:TF)です。血液が凝固する方法は2種類あります。その2種類というのは、組織因子または、異物(陰性荷電)による凝固です。PTは、この2種類のうち組織因子による凝固を反映した検査です。PT(組織因子による凝固)、APTT(異物による凝固)は、血液が凝固する2つの機序を反映しているという意味でも、血液凝固の最も本質的検査ということができます。INRは、以下の式で算出されます。Index:ISI)が設定されています。1.0〜1.4くらいのことが多いです。ISIが、1.0に近いPT試薬が好まれています。ワーファリン内服中:ワーファリンはビタミンKの拮抗薬です。ビタミンK欠乏状態に伴い、VII、IX、X、IIの順番で凝固因子活性が低下します。VII因子が最も半減期が短いですので、最初に低下します。ビタミンK欠乏症では、APTTよりもPTの方が先に延長します。ビタミンK欠乏症:同上。):凝固因子は肝臓でできますので、肝不全ではPTやAPTTが延長します。半減期の短い第VII因子を反映するPTは、敏感に延長します。凝固第VII、X、V因子、プロトロンビン(=凝固第II因子)、フィブリノゲン(=凝固第I因子)の欠損症または、これらの凝固因子に対するインヒビター。凝固VII、X、V、II因子:PTが延長しているというのは、これらの4つの凝固因子のどれか(複数のこともあり)の活性が低下していることになります。PIVKA-II:PTが延長する病態の一つにビタミンK欠乏症があります。PTが延長していてビタミンK欠乏症を疑った場合には、PIVKA-IIが陽性であることを確認してビタミンK欠乏症の確定診断を行います。(補足)ビタミンK欠乏症の確定診断としては治療診断もよく行われます。ビタミンKの補充によりPTが速やかに短縮すれば、ビタミンK欠乏症と診断できます。換言すれば、ビタミンKの補充によりPTが正常化しなければ、PT延長の原因はビタミンK欠乏症ではありません。臨床に役立つお役立ち情報:(APTTよりもPTの方が延長しやすい病態)多くの場合、凝固第VII因子の半減期が短いことが理由になっています。当科での研修の様子をご覧いただくことができます。(旧第三内科)上記ホームページ(このブログは上記HPに併設)を、2008年9月11日にリニューアルオープンさせていただいて、1ヶ月以上が経過しました。主要キーワードで、GoogleやYahoo検索でどのあたりに掲載されるか気になるところです。今日の時点でも記録を残しておきたいと思います。件(←6位←7位)なかなか善戦しているのではないかと思います。血液内科の方での伸びが大きいようです。研修医募集」のGoogle検索では、1位にランキングされました。この、掛け合わせで検索された方は、必ず訪れていただけるのではないかと思います。次の目標は、「血液内科」や「呼吸器内科」の単独キーワードでの1ページ目登場です。今後とも、どうかご支援のほど、お願い申しあげます。Conferance(10月12日(日)8:00〜8:50)が開かれました。病児保育室(たんぽぽルーム)ができて働きやすい環境が整えられつつありますが、女子医大は来年度初めより学内/学童保育所の設置も検討されているとのことでした。先生たちが参加され、会が終わっても話はつきませんでした。血液学会の女医会(!?)の約束がなされたような気がします。資料が欲しい方はぜひ金沢大学第3内科までとりにいらしてください。P.S.軽食が出るとのことでしたが、私たちは、おそらく簡単なものしかでないだろうと予測し、早起きしてホテルでしっかり朝食をとっていったところすごく立派な食事でホテルで食べたものより数段上でした!!(横でしまった〜〜とショックを受けていたM助教授の顔が印象的でした。京都で開催されました。来年入局が決まった(!?)細川先生と、先斗町の鴨川沿いの料亭の前で。(antithrombin)と称することが多いです(アンチトロンビンは現在IIIのみのため)。%意義:ATは、プロテインCやプロテインSとともに、体内の重要な凝固阻止因子です。循環血中にも存在しますが、血管内皮上のヘパリン様物質にも結合しています。ATはヘパリンの作用により抗凝固活性が飛躍的に上昇するため、流血中のATよりも血管内皮に結合したATの方が重要な意義を有している可能性があります。ATは肝臓で産生されるために、肝予備能が低下した場合にも血中AT濃度は低下します。消費性凝固障害:トロンビン、Xaなどの活性型凝固因子との結合によりATが消費されます。肝不全の合併:特に敗血症に合併したDICにおいては肝不全を合併しやすいです。血管外への漏出:特に敗血症に合併したDICにおいては血管透過性が亢進して、ATが血管外に漏出しやすいと考えられています。酵素によるATの分解:特に敗血症に合併したDICにおいては、顆粒球エラスターゼによるATの分解が見られます。従来、DICにおいてATが低下する機序としては、1)が強調されてきましたが、むしろ2)3)4)の要素の方が大きいと考えられます。急性白血病に合併したDICでは、著しい凝固活性化がみられてもATはほとんど低下しません(2、3、4の要素がないためと考えられます)。ATは凝固活性化マーカーのTATとは全く相関しませんが、アルブミンとは強い相関が見られます(参考文献)。このことも、1)の要素よりも他の要素が大きいことを意味しています。アンチトロンビン濃縮製剤(アンスロビンP、ノイアート、ノンスロン)DICに対して、アンチトロンビン濃縮製剤を使用する場合、保険ではATの血中濃度70%以下での使用が認められています。この70%という数字には医学的根拠はなく、AT活性を正常以上に上昇させてはどうかという考え方があります(参考文献)。PI)が1:1結合した複合体がPICです。PICにより、生体内における線溶活性化の程度を評価することができます。プラスミンインヒビター複合体(PIC)が形成され、プラスミン自身は不活化されます。プラスミンの血中半減期は極めて短いため直接測定することは不可能ですが、PICの血中半減期は数時間であるため測定することが可能です。血中PIC濃度を測定することで、採血時の凝固活性化の程度を知ることができます。関連マーカー:PICが著増する病態では(たとえば線溶亢進型DIC)、α2PIは著減することが多いです。プラスミノゲンも軽度〜中等度低下します。典型的な線溶亢進型DIC(旧:線溶優位型DIC)でのマーカーの変動を下記します。肝不全の有無、炎症反応の強さにより必ずしも下記とおりにはなりませんので、念のため補足します。100±20%臨床に役立つお役立ち情報:PICはDICの病型分類に有用なマーカーです。以下のような目安になります(TATが高値であることは大前提)。ng/mL意義:トロンビンとその代表的な阻止因子であるアンチトロンビンが1:1結合した複合体がTATです。TATにより、生体内における凝固活性化の程度を評価することができます。凝固活性化に伴い産生される最終的な酵素はトロンビンですが、トロンビンの一部は速やかにアンチトロンビンと結合して、トロンビン-アンチトロンビン複合体(TAT)が形成され、トロンビン自身は不活化されます。トロンビンの血中半減期は極めて短いため直接測定することは不可能ですが、TATの血中半減期は3〜15分であるため測定することが可能です。血中TAT濃度を測定することで、採血時の凝固活性化の程度を知ることができます。ワルファリン(商品名:ワーファリン)による抗凝固療法を行っている場合には、正常下限となることがあります。FMC)なども知られています。理論的には、これらのマーカーは併行して変動しても良いはずですが、代謝経路や血中半減期が異なるため、必ずしも相関はしません。臨床に役立つお役立ち情報:大量胸水や大量覆水が貯留している症例では、時にFDPやDダイマーが上昇し、DICかどうか悩ましいことがあります。この際、TATが正常であればDICを否定できます。管理人自身の経験ですが、大量腹水が貯留して、FDP&Dダイマーが著しく上昇した肝硬変の症例(血小板数低下、フィブリノゲン低下、PT延長の所見もあり)を経験したことがあります。DICだろうと考えヘパリン類の指示を出そうとしたところ、TATのデータが到着しました。その結果は、TATは全く正常でしたのでDICを否定しました。あやうく間違って、ヘパリン類を投与してしまうところでした。TATが正常ということは、凝固活性化がないという訳ですので、ヘパリン類は不要です。TATで、治療方針の大転換があるという意味でも、大変にパワフルなマーカーではないかと思います。よりますと、DICの死亡率は60%程度と報告されており、予後改善のためにも適切な診断の意義は大きいと考えられます。(DIC)(図解)【旧厚生省(厚労省)DIC診断基準】(長所と短所)我が国では、旧厚生省(厚労省)DIC診断基準が現在まで長年にわたって使用されています。今も日本で最も頻用されている診断基準です(NETセミナー:表1)。列挙し、スコアリングすることで客観的にDICを診断するのが長所です。)、3)FDP、4)血小板数、5)フィブリノゲン、6)プロトロンビン時間(PT)です。短所:臨床症状が出ないとDICと診断されにくいことです。感染症に合併したDICではフィブリノゲン低下がまず見られないこと、PTはDICよりも肝予備能低下やビタミンK欠乏症の要素で延長することが少なくないことなども問題点と考えられます。このため、DIC早期診断には不向きとの指摘が多いです。長所:急性期DIC診断基準には、いくつかの特徴があります(NETセミナー:表1)。血小板数において、経時的な要素を取り入れた点です。経時的要素を取り入れたDIC診断基準はこの基準が世界初です。救急領域で遭遇しやすい敗血症に合併したDIC(線溶抑制型DIC:FDP上昇が軽度にとどまることが多い)を想定し、FDPが軽度上昇であっても高スコアを得られるようにしている点も特徴です。このため、感染症に合併したDICの診断には威力を発揮します。短所:急性期DIC診断基準は白血病群には適応できません。SIRSの概念は救急領域では浸透しているものの内科領域ではなじみにくいこと、感度上昇を求めた反面として特異度が低下している懸念があることは短所と考えられています。前述のようにPTは、DICの要素よりも、肝不全(肝予備能低下)やビタミンK欠乏症の要素で変動することが少なくありません。PTはDICの診断には不要ではないかという指摘があります。既存の全DIC診断基準に共通の問題点があります。それは、DICの本態は著しい凝固活性化ですが、これを評価するマーカーが含まれていないことです。この点、TATなどの凝固活性化をみる分子マーカーを診断基準に組み込みたいところです。線溶活性化の程度がDIC病態に大きな影響を与えるため、何らかの形でPICなどの線溶活性化マーカーを取り入れたいところです。管理人らの私見ですが、たとえば急性期DIC診断基準からSIRS項目を割愛し、PTに代わってTATなどの凝固活性化マーカーを組み込んではどうかと考えています。補助診断項目(DIC病型分類用)として、PICなどの線溶活性化マーカーを採用したいです。診断基準は誰でもどこでも使用できる基準にすべきとの意見も一理あるのですが、むしろ有用な分子マーカーを積極的にDIC診断基準に取り込むことで、これらのマーカーの普及と医学レベルの向上につながるものと確信しています。診断基準は誰でもどこでも使用できる基準にすべきという意見だけでは、100年経っても診断基準の発展はないのではないかと思っています。多発性骨髄腫と静脈血栓塞栓症:サリドマイド、レナリドマイド多発性骨髄腫は、M蛋白が上昇するため血液粘度が上昇し、易血栓状態になるものと指摘されてきましたが、それ以外にも血栓傾向となる機序がいくつか指摘されています。PE)の発症頻度は、報告によって幅はあるものの3〜10%とされています。対して血管新生抑制作用も期待されているサリドマイド(thalidomide)やその誘導体であるレナリドマイドが投与されることが多くなりました(ただし日本では、従来は保険適応外でした)。これらの薬剤は、単独で用いた場合には血栓症の発症を増加させることはありませんが、デキサメタゾンやアントラサイクリン系薬剤など他の薬剤を併用することで、静脈血栓塞栓症の頻度を有意に増加させることが知られています。この傾向は、特に新規診断症例において顕著となっています。リスクを高めるのではないかと現在考えられている要因として以下が知られています。サリドマイドが高用量であること。デキサメタゾンが高用量であること。アントラサイクリン系薬物が併用されていること。エリスロポエチン製剤の使用。Leiden、寝たきりなど)。Leiden(欧米で多い血栓性素因:日本人では報告なし)ではなく、多発性骨髄腫に一過性に合併する後天性のものが報告されています(約10%の症例で出現)。この活性化プロテインC抵抗性の合併した症例に対して、サリドマイドを含む治療を行うと、静脈血栓塞栓症の発症頻度は、12%から66%に上昇するという報告が見られています。多発性骨髄腫における活性化プロテインC抵抗性の機序としては、プロテインCに対する自己抗体産生の可能性を指摘する報告も見られています。多発性骨髄腫に対して他剤(デキサメタゾンやアントラサイクリン系薬剤など)とともにサリドマイド(および誘導体)を投与して血栓症を誘発しやすくなる理由ついては不明な点が多く、なお検討すべき課題と考えられます。上記のような治療を行う多発性骨髄腫症例に対しては(血栓症発症のリスクがあると考えられる症例に対しては)、抗血栓療法により予防すべきという考え方がありますが、日本人における予防治療指針はありません。管理人は、少なくともリスクの高い場合には、何らかの抗血栓療法を行ってはどうかと考えています。この場合、化学療法にともなって食事摂取量が大きく変動しやすかったり、抗生剤が必要となったりする時期には、ワーファリンコントロールよりもヘパリン(カプロシンなど)の方がコントロールしやすいかも知れません。血液凝固検査入門シリーズの全記事へリンクしています。(DIC)の検査所見に関する記載として正しいものはどれか。PT、APTT、フィブリノゲンともに正常であれば、DICを否定できる。(PAI)活性が正常である。線溶亢進型DICでは、血中トロンビン-アンチトロンビン複合体(TAT)が著増する。線溶抑制型DICでは、血中プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体(PIC)が著増する。線溶亢進型DICでは臓器症状がみられやすい。PT、APTT、フィブリノゲンともに正常であってもDICのことはありうる。この場合、FDP&Dダイマー、TATは必ず上昇している。線溶抑制型DIC(代表的基礎疾患は、敗血症)では、線溶阻止因子PAIは著増する。線溶亢進型DICであっても、線溶抑制型DICであっても、DICであれば必ず著しい凝固活性化があるため、TATは著増する。線溶抑制型DICでは、PAIが著増して線溶が抑制されているため、PICの上昇は軽度にとどまる。線溶亢進型DICでは、多発した微小血栓は溶解しやすいため、微小循環障害をきたしにくい。出血症状は高度であるが、臓器症状はみられにくい。)FDP、Dダイマー、TAT、PICの意義は熟知している必要がある。DIC診断上、PT、APTT、フィブリノゲンの重要性はやや落ちる。TAT:凝固活性化マーカー。DICでは必ず上昇する。PIC:線溶活性化マーカー。線溶亢進型DICでは著増、線溶抑制型DICでは軽度上昇。FDP&Dダイマー:血栓が分解して生じる分解産物。トラックバック(0)L-アスパラギナーゼ(ロイナーゼ)と血栓症、DICL-アスパラギナーゼ(L-asparaginase:ロイナーゼ)は、急性リンパ性白血病などのリンパ性悪性疾患に対して使用される抗腫瘍薬です。本薬は肝での蛋白合成を抑制しますが、それを反映して凝固第V、VII、VIII、IX、X、XI、フィブリノゲンといった凝固因子活性が低下します。報告が見られています。小児科の急性リンパ性白血病を対象としたメタ解析によりますと、血栓症の発症頻度は5.2%と報告されています(1,752症例での検討)(文献←クリック)。ほとんどの例で寛解導入療法時に血栓症を発症しています。L-アスパラギナーゼ(ロイナーゼ)を少量長期間投与する場合に特に発症頻度が高くなっているようです。両者を補充し、血栓止血のバランスを安定化させることで対応可能です。管理人は、L-アスパラギナーゼ(ロイナーゼ)によりDICを発症した症例を経験しています。コメント(0)2008年10月5日DICの治療(急性白血病などの造血器悪性腫瘍):APL、ATRAほか。この優先順位は、造血器悪性腫瘍に限らず全ての基礎疾患に合併したDICに共通しています。acid(ATRA)を使用します。ATRAの素晴らしいところは、APLを分化誘導させるのみならず、APLに合併したDICをも劇的に改善させるところです。APLの分化誘導に成功するためには1〜2ヶ月を要しますが、DICは翌日にも軽快することが少なくありません。その他の造血器悪性腫瘍の場合は、通常多剤併用による化学療法を行います。造血器腫瘍細胞の急激な破壊とともに、DICは一過性に悪化することが多いですが、この時期を上手に乗り切ることに成功すれば、腫瘍細胞の減少とともに速やかにDICから離脱することが多いのが特徴です。このDICの一過性悪化の時期にDICに伴う致命的な出血(脳出血など)を阻止することが、造血器悪性腫瘍に合併したDIC治療の最重要ポイントになります。化学療法に抵抗性の場合にはDICからの離脱が困難な場合があります。敗血症に合併したDICの場合には、アンチトロンビン濃縮製剤(商品名:アンスロビンP、ノイアート、ノンスロン)とヘパリン類(ダナパロイドナトリウム、低分子ヘパリン、未分画ヘパリン)の併用が中心的治療法になるのに対して、造血器悪性腫瘍の場合は出血傾向が高度なことが多く、ヘパリン類を使用しがたい場合が多い点に特殊性があります。管理人らは、造血器悪性腫瘍に合併したDICのように線溶活性化が高度なDIC(線溶亢進型DIC)に対しては、メシル酸ナファモスタット(商品名:フサン)を用いてDICの良好なコントロールが得られる症例を蓄積しています。フサンは、凝固活性化に対してのみならず線溶活性化に対しても抑制効果が強く、線溶活性化が高度なタイプのDICに対しては、極めて相性の良い薬剤なのです。高K血症の副作用には注意が必要です。加えて、今後は、遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤(rTM)(商品名:リコモジュリン)に対しても期待が高まっています。リコモジュリンはヘパリンと同等以上の効果を有しているにもかかわらず、出血の副作用がヘパリンよりも少ない点が注目されています。リコモジュリンは、直接的な抗トロンビン効果ではなく、生体内で生じたトロンビン・トロンボモジュリン複合体がプロテインC(PC)を活性型PC(APC)に転換させることによるAPCの抗凝固活性を期待した薬物濃度の設定になっています。生体内で過剰なトロンビンが形成されている間(凝固活性化を抑制したい間)は抗凝固活性を発揮しますが、トロンビン形成がなくなりますと(凝固活性化を抑制する必要がなくなりますと)効果を発揮しなくなることになります。そのため、本当に必要な時のみ効果を発揮する点が、出血の副作用が少ない理由ではないかと考えられます。リコモジュリンには抗炎症効果も期待されており、重症感染症〜造血器悪性腫瘍にわたって多くの基礎疾患に合併したDICに対して有用ではないかと期待されています。しては、濃厚血小板(血小板の補充)や新鮮凍結血漿(凝固因子の補充)の輸注が必要になることがあります。造血器悪性腫瘍に合併したDICにおいてはDICのコントロールを行っても血小板数の回復は期待できないことが多く(現疾患による血小板産生低下のため)、濃厚血小板の輸注はしばしば必要となります。DICに対して原則禁忌です。線溶活性化が極めて高度であり、出血症状が重症である場合には、ヘパリン類との併用下に抗線溶療法(トラネキサム酸)を行いますと、出血症状に対して著効することがあります。使用方法を間違えますと致命的な血栓症を誘発するため、専門家にコンサルトできない場合には安易に行う治療ではないと思われます。トラックバック(0)DIC病態(急性白血病などの造血器悪性腫瘍):治療法改善へ【はじめに】DICは、基礎疾患の存在下に持続性の著しい凝固活性化をきたし、全身の主として細小血管内に微小血栓が多発する重篤な病態です。いう意味では、DICは究極の血栓症(血栓症の王様)とも言えます。合併したDIC病態:敗血症と比較して】DICの発症機序や病態は基礎疾患によって相当に異なります(DICの病型分類)。敗血症においては、LPSやTNF、IL-1などの炎症性サイトカインの作用により、単球/マクロファージや血管内皮から大量のTFが産生され、著しい凝固活性化を生じます。血管内皮上に存在する抗凝固性蛋白であるトロンボモジュリン(TM)の発現が抑制されることで、凝固活性化はさらに拍車がかかることになります。加えて、血管内皮から産生される線溶阻止因子であるプラスミノゲンアクチベータインヒビター(PAI)が過剰に産生されるため生じた血栓は溶解されにくい病態です(いわゆる線溶抑制型DICの病態)。(急性白血病など)や固形癌などの悪性腫瘍においては、腫瘍細胞中のTFにより外因系凝固が活性化されることが、DIC発症の原因と考えられています。血管内皮や炎症の関与がほとんどない点において、より直接的な凝固活性化の病態となっています。これらの悪性腫瘍、特に造血器悪性腫瘍に対して、化学療法を行いますと腫瘍細胞中のTFが一気に血中に流入するためにDICは一時的にかえって悪化する現象が良く知られています。急性白血病(特に、APL)などの造血器悪性腫瘍に合併したDICにおいては、凝固活性化のみならず線溶活性化も著しいために、凝固活性化マーカーであるトロンビン-アンチトロンビン複合体(TAT)のみならず、線溶活性化マーカーであるプラスミン-α2プラスミンインヒビター(PIC)も著増するのが特徴です(典型例では、PIC>10μg/mL)(いわゆる線溶亢進型DICの病態)。合併したDICにおいては、臨床的には出血がしばしば高度ですが、臓器症状はほとんどみられないのが特徴です。致命的な出血をきたすような症例においても、肝腎障害などの臓器障害は全くみられないことがほとんどです(敗血症に合併したDICと極めて対照的です)。その理由としましては、線溶活性化が高度であるために多発した微小血栓が速やかに溶解して臓器における微小循環障害をきたさないためと考えられています。この高度な線溶活性化は止血のための血栓(止血血栓)までも溶解してしまうために、しばしば致命的な出血をきたしてしまいます。造血器悪性腫瘍に合併したDICの治療の主眼は、致命的な出血症状が出現しないようにコントロールすることになります。造血器悪性腫瘍に合併したDICにおいては、化学療法が特効すればDICは速やかに消退しますが、このことを理由にDICの治療を行わなくて良いというのは間違った考えです。それは、たまたま致命的な出血を来さなかっただけなのです。知命的な出血である脳出血であっても、極論すれば1秒前までは症状はありません。脳出血を発症してしまってからDICの治療を行うのでは完全に後手に回ってしまいますし、こんな残念なことはありません。DICの病態を正確に把握し、適切な治療を行うことが肝要です。管理人は、20数年前(まだDICの病型分類の概念がなかったころですが)、線溶亢進型DICで脳出血をきたした症例を何例か経験しています。当時は、それはヘパリンの使用量が少なかったからではないかと考察されていましたが、今の医学で考えますと大間違いでした。ヘパリンを(しかも単独で)使いすぎていたので脳出血をきたしていたのです。DIC治療を、今の医学レベルで当時行っていれば脳出血を起こすようなことはなかったでしょう。思い出しますと、とても残念な思いです。トラックバック(0)ヘパリン類の特徴(表):フラグミン、クレキサン、オルガラン、アリクストラ今回は、ヘパリン類である未分画ヘパリン(標準ヘパリン)、低分子ヘパリン(フラグミン、クレキサン)、オルガラン、アリクストラにつきまして、その特徴を表にしてみました。体裁は今一かもしれませんが、割と役に立つ表になっているのではないかと思います。(HUS)の両者に共通した所見の記載として誤っているものはどれか。TTP&HUSともに溶血のため、血清ハプトグロビンは低下する。TTP&HUSともに溶血のため、血清LDHは上昇する。クームス試験は、自己免疫性溶血で陽性となるが、TTP&HUSでは陰性。TTP&HUSともに破砕赤血球が出現する。ADAMTS13に対する自己抗体は、TTPでのみ出現する。VWF-CP)(ADAMTS13とも言う)に対する自己抗体が出現し、ADAMTS13活性が低下する。(UL-VWFM)(強い血小板凝集作用を有する)を分解する作用を有している。TTPでは、ADAMTS13活性が低下しているため、このUL-VWFMが血中に存在し、血小板凝集が進行する。TTPの本態は、ADAMTS13に対する自己抗体の出現という観点から、自己免疫性疾患と言えるが、HUSではこの機序はみられない。UL-VWFMが除去される。ADAMTSに対する自己抗体が除去される。ADAMTSが正常血漿により補充される。)先天性にADAMTS活性が低下している疾患(いわゆる先天性TTP)が知られており、Upshaw-Schulman症候群(USS)と称されている。1.5単位に該当しますので、会場で研修シールを受け手帳に貼付して下さい。単位に該当しますので、会場で研修シールを受け手帳に貼付して下さい。抗凝固薬開発の歴史の中で興味あることとして、活性型第X因子(Xa)およびトロンビンの2つの活性型凝固因子のうち、より選択的にXa活性を抑制する薬剤と、より選択的に抗トロンビン活性を抑制する薬剤、異なった方向性での薬剤の探究が行われてきたことがあげられます。抗Xa薬(低分子ヘパリン、フォンダパリヌクスなど)開発の根底にある考え方は、トロンビンを強力に抑制すると出血の副作用が強くなってしまうために、抗Xa/トロンビン活性比が高い薬物を開発しようということでした。うちで抗トロンビンであるダビガトラン(プラザキサ)、ヒルジン、トロンボモジュリン製剤(リコモジュリン)は、抗トロンビン作用を有しています。検証が必要だと思いますが、どの薬剤が優れた薬剤であるかはまだ結着はついていないのではないかと思います。管理人らは、それぞれの臨床の状況ごとに最も有用な薬剤は異なってくるのではないかと考えています。前述のように、抗凝固薬探究の別の観点からの動向として、内服可能な薬剤の開発が挙げられます。低下させますが、ヘパリンのように活性型凝固因子を阻止する訳ではありません。活性型凝固因子を阻止する内服可能な抗凝固薬(新規経口抗凝固薬/NOAC)は、臨床的に今後とても期待されるところです。(※)図中で、トロンボモジュリンは抗トロンビン作用のみでなく、活性化プロテインCを介して、Va&VIIIaも抑制しますので、※印をつけてあります。