PM12:15核内受容体が統合失調症の病態に関わる可能性は?理化学研究所(理研)は12月2日、核内受容体「PPARα」が、統合失調症の新しい治療標的になり得る可能性を発見したと発表した。チームの和田唯奈大学院生リサーチ・アソシエイト、大西哲生副チームリーダー、吉川武男チームリーダーらの研究グループによるもの。研究成果は、「EBioMedicine」オンライン版に掲載されている。画像はリリースより統合失調症は、将来への成長が期待される思春期前後に好発することから、大きな社会問題となっている。統合失調症は罹患者数が多いことから(生涯罹患率約1%)、発症による労働力低下や医療コスト増大が改善すべき重要な課題だ。現状では発症メカニズムの理解が不十分であり、新たな治療薬の開発が難しい状況だ。関連についてはよくわかっていない。モデル動物を用いた解析により、核内受容体が統合失調症の病態メカニズムに関わる可能性について調べた。内因性リガンドとする核内受容体として、PPARα、PPARδ、PPARγ、RXRα、RXRβ、RXRγなどが知られている。研究グループは、これらのタンパク質をコードする遺伝子について、統合失調症患者1,200人のDNAを用いて、遺伝子がコードされているエクソン領域の塩基配列を調べるエクソンリシークエンス解析を行い、機能不全をもたらす可能性のある変異を探索した。その結果、PPARαをコードする「PPARA遺伝子」において、1種類のスプライスアクセプターサイト変異、3種類のミスセンス変異を同定した。これらの変異は、東北メディカルメガバンクで公開されている、一般人口のゲノム配列では見つからず、統合失調症にしか見られなかったことから、統合失調症の発症に寄与している可能性がある。これらの変異について、機能解析を実施したところ、発見した4変異は全てPPARA遺伝子の機能不全を誘導する可能性が高いことが明らかになった。KOマウス)を作製して表現型の解析を行った。KOマウスでは、統合失調症の中間表現型(疾患と関連する表現型で、検査によって定量可能なもの)の1つとして知られるプレパルス抑制の低下、不安の行動評価に用いられるガラス玉覆い隠し試験で、ガラス玉埋め隠し行動の亢進を示すことを見出した。KOマウスの脳の組織学的解析では、統合失調症の死後脳解析でも報告されている大脳皮質前頭前野のスパイン(神経細胞の樹状突起にある棘状の構造)密度の低下、スパイン形態の異常(未熟スパインの増加と成熟スパインの減少)が起こることを見出した。以上の結果から、PPARA遺伝子の機能不全が統合失調症の発症リスクにつながる可能性を示した。KOマウスでは、シナプス形成に関連する遺伝子の発現変動が起きていることがわかった。これらの遺伝子については、プロモーター領域にPPARαの結合コンセンサス配列が複数存在していることから、PPARαが直接的にこれらの発現を制御している可能性が考えられる。最後に、PPARαの機能低下が統合失調症の病態形成に関わるとすれば、PPARα活性化剤(アゴニスト)が治療に使用できるのではないかと考え、統合失調症モデル動物を用いて検討した。神経細胞にスパイン形態の異常(未熟型スパインの増加と成熟型スパインの減少)が起こることを見出した。この動物に対してPPARαアゴニストの1つであるフェノフィブラートを投与すると、これらのスパイン形態の異常が改善することがわかった。引き起こすMK-801による自発運動量の亢進が緩和されることが明らかになった。以上の結果から、PPARαの機能不全がスパイン形成不全を介して統合失調症の病態形成に関わり、PPARαが統合失調症の新しい治療標的になり得る可能性が示された。今回の研究で、統合失調症患者の中に核内受容体PPARαの機能不全を示す一群が存在する可能性を示し、PPARαの活性化が統合失調症の治療に役立つ可能性を明らかにした。統合失調症の治療薬として、これまでは主にドーパミンD2受容体阻害剤が使われてきたが、その治療効果には限界があることが知られていた。今回、PPARαが統合失調症の治療ターゲットになり得ることが発見されたことで、新しい分子メカニズムによる統合失調症の治療薬開発への道がひらける可能性がある。「今回用いたPPARαのアゴニストのフェノフィブラートは、脂質代謝治療薬として臨床で広く使用されているが、重篤な副作用も報告されていることから、臨床応用に関しては、今後より副作用の少ないPPARαのアゴニストを開発するなどの工夫が必要であると考えられる」と、研究グループは述べている。2023利用規約|個人情報保護方針|アプリ(iOS)|アプリ(Android)|運営会社|お問い合わせ|。