S1C(R2):医薬品のがん原性試験のための用量選択のガイダンスと密接に関連して使用する。ガイドラインを補完するものである。記載の通り、がん原性評価が推奨されているすべての低分子医薬品を対象とする。ガイドラインに記載されていない追加のアプローチを導入することにより、低分子医薬品のヒト発がんリスクを評価するための試験の枠組みを拡張する。evidence:WoE)の基準を提供する統合的なアプローチである。マウスモデルにおける高用量設定のための血漿中曝露量比に基づくアプローチが追加されているが、S1C(R2)ガイドラインにおける高用量選択のための、その他のすべての推奨事項は継続して適用される。安全かつ倫理的な開発を促進する。年間または短期試験)となる。年間ラットがん原性試験にはヒトの発がんリスク評価に価値を付与しない場合があったこと、また、利用可能なすべての薬理学、生物学および毒性データの包括的評価に基づき、がん原性を適切に評価できる可能性があることが示されている(2-9)。Document)の下で、自主的な国際共同前向き研究が実施された。アプローチによって、ヒトにおける発がんリスクを適切に評価可能であったことが確認された。マウスを用いた試験に使用することは国際的には受け入れられていない。試験における曝露量および結果を評価するため、包括的な解析を実施した。倍を超えることに意義がないことを示している。毒性学的情報を考慮した科学的に頑健ながん原性評価戦略を構築することが医薬品開発者にとって重要である。評価アプローチは、被験物質が以下のいずれかに該当するという結論を支持する可能性がある。年間ラットがん原性試験はヒトのリスク評価に価値を付与する可能性が高い。年間試験)を実施するというアプローチが、引き続き最も適切な戦略である。アプローチは、公開情報および従来の薬物開発試験から得られる発がん性に関連するデータすべての包括的評価に基づいており,以下の要素が含まれる。薬物標的の生物学的特性、ならびに親化合物およびヒトの主要活性代謝物の主な薬理学的機序に基づく、発がん性を示すデータ。これにはラットおよびヒトにおける薬物標的の分布、遺伝子改変モデルからの情報、ヒト遺伝子関連研究、がん遺伝子データベース、薬物クラスの発がん性情報が含まれる。親化合物および主要代謝物のオフターゲット作用を示す副次的薬理学的スクリーニング結果、特に発がんリスクを示す結果(例:核内受容体への結合)。親薬物および主要代謝物の曝露マージン評価を含む、被験薬を用いて完了した反復投与毒性試験,特にラット長期試験の病理組織学的データ。情報を含むホルモン変動の証拠;反復投与毒性試験における内分泌器官および生殖器官の重量、肉眼的および病理組織学的変化ならびに生殖毒性試験の結果。S2(R1):医薬品の遺伝毒性試験および解釈に関するガイダンスの基準による遺伝毒性試験データ;不確かな遺伝毒性は、発がん性に関する不確実性を増大させる。S8:医薬品の免疫毒性試験に関するガイドラインに従った免疫調節の証拠。標準的なラットおよびマウスがん原性試験は、この特定のヒトのリスクを同定するのに信頼性がないことが一般に認識されている(12,13)。年間ラット試験が価値を付与するか否かを結論付けるのに十分である可能性がある。潜在的リスクのヒトへの外挿性を明らかにする検討を実施することができる。以下のアプローチが考えられるが、これらに限らない。年間ラット試験のヒトの発がんリスク評価に対する寄与が判断される。すべての要素は統合解析に影響を及ぼすが、各要素の相対的重要性は、検討される分子ごとに異なる。要素をどのように統合できるかを示す。研究の経験から、ある薬物クラスの他の化合物で確立されたプロファイルは、薬理学的標的の調節に関連したヒトでの発がんリスク評価に大きく寄与することが示されている。ベースのアプローチは適用可能である。このような候補物質については、標的の生物学的特性に関して懸念要因がないことを確立するために、より高い水準で科学的根拠が要求される。年間ラット試験が新規標的阻害薬のヒトがん原性リスク評価に価値を付与しないと思われるとの結論に至った事例を示している。販売承認を申請する各地域の医薬品規制当局(DRA)との調整を求める必要がある。合意を求めることやそれらの根拠の文書化の義務はない。年間または短期のトランスジェニックモデルのいずれかのマウスを用いたがん原性試験は、依然としてがん原性評価計画の一部として推奨される。評価によりヒトに対する発がん性リスクがないことが強く示され、かつマウスでは治療用量以下の薬理学的に不活性な薬物曝露しか得られないことがデータにより示される場合には、マウスを用いたがん原性試験の実施が適切でない可能性がある。S1C(R2)に概説されるその他の用量設定基準を適切に用いず、高用量選択のために血漿中曝露量(AUC)比を用いることは、エンドポイントとして国際的には受け入れられていなかった。倍を超える投与量はがん原性評価を支持する上での価値がないとの結論に達した。