高血圧症の原因となる、食塩感受性(食塩摂取が高血圧症を発症し、維持する病態)の分子病態を解明しました。発症において腎臓尿細管に局在するユビキチン化酵素Nedd4-2(Nedd4L)の一つのisoform(構造は異なるが機能を同じくするタンパク質)が中核的な役割を果たしていることを明らかにしました。日本人において重要な生活習慣病である高血圧症と、基本的な食習慣である食塩摂取とを結びつける分子レベルでの病態が明らかになることで、この領域でのより良い診療が実現することが期待されます。)をもたらすとして、恐れられています。本症の治療は、血圧測定法の進歩や、降圧利尿剤をはじめとする効果的かつ安全な薬物の開発によって大きく前進しています。現在では脳出血は減少し、動脈硬化性の脳梗塞が脳卒中の主体になっており、その変化は、降圧薬の登場による目に見える効果としてよくとりあげられます。本態性高血圧症の成因は不明でした。生体の内分泌系をはじめとする、種々のシステムのネットワークに存在するという考え方があり、これまでの個々の研究成果は、成因論としての理解にとどまっているのが現状です。疫学的な研究からは、食事中の食塩の摂取量と、高血圧との間の強い相関関係が明らかになっています。腎臓は生理的には食塩摂取量と関係なくナトリウムの排泄量を調整して血圧を一定に保つ機能を持っているので、それにもかかわらず高血圧になるということは、食塩感受性という病態が基盤にあると考えられています。どのようにしてそれが起きるかは不明でした。分子病態の解明に取り組んできました。尿細管上皮で特異的にナトリウム再吸収を行っている上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)と、そのユビキチン化を触媒するNedd4-2(Nedd4L)に着目し、遺伝学的解析による分子多様性の証明と、新規SNP(一塩基遺伝子多型)によって発現制御される、Nedd4-2(Ned4L)と構造の一部は異なるが同じ機能を持つタンパク質(isoform)による食塩感受性の分子機序の解明を行ってきました。研究の内容これまでの研究から、Nedd4L遺伝子(ヒト、ラット)には分子多様性があり、N末端にC2ドメインを持つisoformは、尿細管特異的にENaCを制御している可能性が示唆されていました。device)による連続的・直接的な血圧値の測定により、食塩感受性に血圧が上昇することが明らかになりました。正常食塩食での飼育下では、ノックアウトマウス、野生型マウスともに、血圧や尿の変化は認められませんでした。応じて、ENaC遺伝子の発現が増加することと、ENaC特異的な阻害薬であるamilorideを投与することで、この発現が正常化することを明らかにしました。以上の結果から、食塩過剰摂取による食塩感受性の病態が、ENaC自身を介するナトリウムの再吸収によって、もたらされていることが明らかになりました。Reports』に掲載されました(6月3日オンライン掲載)。本研究で食塩感受性をもたらす役割が明らかになった、ENaCというイオンチャネルを標的にした薬物治療が、こうした病態を解消することが期待されます。これは、これまでの高血圧治療とは異なるアプローチです。成因に基づいた治療および診断に応用され、よりよい診療を実現することが期待されます。reserved.PAGETOPclose。