遺伝的多型(遺伝子多型)とは、ある集団において、一つの遺伝的座位に、二つかそれ以上の頻度の高い異なるアレルが存在する状態を言う。遺伝的多型は形質マッピングに用いられてきたほか、集団遺伝学や法医学においても用いられる。遺伝的多型を用いた形質マッピングの代表的手法としては、連鎖解析や遺伝的関連解析が挙げられる。現代では頻度の低いレアバリアントがゲノムシークエンスにより比較的安価に直接得られる時代になってきており、遺伝的多型の定義要件の一つである「頻度の高さ」の重要性は失われつつある。今後は、頻度について言及せず、単に個々人のゲノム配列の異なる部位を指す「バリアント」へと頻用される用語は変化していく可能性がある。ある集団において、一つのゲノム上の場所または領域(座位、locus)に、二つかそれ以上の、頻度の高い異なるアレル(allele)が存在する状態を言う。1]ヒトゲノムが解読されていない時代には、遺伝的多型を用いて病気の原因遺伝子の探索が行われていた。遺伝的多型に「頻度の高い」という条件があるのは、このための要請である。本稿では、本辞典の性質にも鑑み、主にこの観点から遺伝的多型について述べる。ほかにも遺伝的多型は、集団遺伝学や法医学においても用いられる。本稿では特にヒトに限定して述べるが、原則として以下の記述は他の種にもそのまま適用できる。初期の遺伝学では、遺伝的多型は概念的なものだった。ショウジョウバエの実験において遺伝子がマーカーとして使用され始めたのは、実に遺伝情報がDNA分子からなると分かるよりも前のことであった。この時点では、遺伝的多型は表現型の個体差に対応する仮想的な存在として定義されていた。ショウジョウバエの目をザクロ色にするアレル、カーネーション色にするアレル、といった具合である。研究者は実際にこれらを用いて、ショウジョウバエの目の色を決定する遺伝子の、染色体へのマッピングを行なっていた。生化学の進歩に伴い、遺伝子の産物であるタンパク質の電気泳動や免疫反応の違いを元に遺伝子の多型を推定できるようになった。この時点でも、遺伝的多型の研究はDNA配列そのものを対象としているのではなく、生化学的な違いからアレルを推定していた。ヘモグロビン遺伝子、CYP遺伝子、ABO遺伝子、HLA遺伝子など、多型性の高い(多くの異なるアレルを持つ)遺伝子がその目的で使用され、例えばHLA遺伝子のアレルはHLA-DR3などと表記した。現在では血清型などと呼ばれることもある。「遺伝子多型」の呼称は、主にこの時期に、確かに遺伝子を対象としてゲノム多様性を表現していた頃の名残であると考えられる。DNAを対象とした初期の遺伝的多型このように遺伝子に着目した場合、ヒトゲノムのうち遺伝子コード部位の占める割合は2%未満であるから、とびとびの遺伝地図しか作成できない。DNAではなくタンパク質だけに着目した場合、一つのアミノ酸残基には複数のコドンが対応することがあることから、同じ表現型を来たす異なったDNAアレルが存在しうる。分子生物学の進歩によりDNA配列を比較的手軽に直接観察できるようになったことから、全ゲノムを包括的に解析することのできる、DNA多型からなる精密なマーカーの開発が望まれていた。最初に発見された全ゲノムに分布する汎用の遺伝的多型マーカーは、制限酵素長多型(RFLP)であった[1]。これはゲノムDNAを制限酵素で切断した際、アレル間でDNA配列が異なることによって切断長に違いがあることに着目したものである。RFLPを用いた連鎖解析により、ハンチントン病の原因遺伝子座位の局在領域を特定する[2]など多大な成果があった。RFLPは数が少なく、より高密度の遺伝的多型マーカーを開発する必要があった。次に広く使用されたのは単純配列長多型(SSLP)であり、個人間で反復配列長が異なる部位があることを利用し、PCR法で長さを判定して行われる。SSLPとしてはVNTR[3](ミニサテライト)とマイクロサテライト[4](STRP)がある。RFLP、VNTR、マイクロサテライトとなるにつれてゲノム上のマーカー数が増えるため、原因バリアントと連鎖している可能性が増え、解像度が高まる。VNTRを使用した連鎖解析により家族性乳がんのBRCA1[5]、マイクロサテライトを使用してBRCA2[6]の責任遺伝子領域が推定された。全ヒトゲノム配列データを利用した高密度の遺伝的多型このように連鎖解析によりメンデル遺伝性疾患の原因遺伝子の同定が続いていたが、多因子疾患については思わしい成果が上がっていなかった。多数の弱い遺伝的バリアントによって起こる多因子疾患の解析のためには連鎖解析ではなく遺伝的関連解析が適切であるとの提唱がなされ[7]、またそのためにはゲノム上に数十万個以上のオーダーで分布する遺伝的多型が必要[8]であった。その要求を満たす遺伝的多型マーカーがSNP(一塩基多型)である。これは個人間の一塩基レベルでの違いに着目したものであり、原理的に包括的なカタログを作成するにはヒトゲノム配列決定を待たねばならなかった。2001年のヒトゲノムドラフト配列決定と前後して国際HapMap計画が立ち上がり、2005年[9]と2007年[10]にSNPのカタログが報告され、最終的に数百万箇所のSNPが同定されているがこれは遺伝的多型マーカーとして最大規模である。それと並行してDNAチップ技術のSNPへの応用が行われ、高出力かつ高精度に全ゲノムのSNPの遺伝型を測定することができるSNPアレイが開発された。これを機にゲノムワイド関連解析(GWAS)が加速し、多因子疾患の遺伝因子の解明に大きく貢献した。70万人のデータを用いた身長のGWAS結果は、双生児遺伝率の27.3%を説明できるまでに至っている[11]。遺伝的多型から遺伝的バリアントの時代へ現在では遺伝的多型マーカーのみならず、全ゲノムの塩基配列を直接測定できるWGS技術が日常的になってきている。限られた数のマーカーをタイピングする場合は、遺伝的な情報量の多い頻度の高いアレルを持つ座位をタイピングするのが効率的だが、全ゲノムの塩基配列が得られているならそのようなことを気にする必要もない。ある座位に二つ以上のアレルがあって、頻度については特に言及しないとき、一般に「バリアント」という呼び方をする。SNPと言う場合は集団頻度1%以上である必要があるが、一塩基バリアント(SNV)と呼ぶ場合はそれよりまれな頻度であってもよい。WGSを用いた国際1000ゲノム計画によれば8800万以上の遺伝的バリアントが同定されている[12]が、これはかならずしもSNPに限らず、集団頻度1%以下のSNVや挿入欠失(indel)、構造的バリアント(SV)などを含んでいる。WGSデータを参照パネルとしてimputation法を行うことによって、やはりレアバリアントを含む全ゲノムの遺伝的バリアントを推定することが可能となってきた。analysis)である。これは、同じ染色体で近傍に位置する遺伝的多型は、その両者の距離に依存し親から子へと同じ染色体上のアレルの組み合わせ(ハプロタイプ)として伝達されやすいという生物学的原理(遺伝的連鎖)に基づく。交配実験が可能なショウジョウバエなどにおいては、実験的連鎖解析が可能である。ヒトにおいては、作為的な家系を作り出すことは不可能であるため、家系を調べて統計学的に解析する。likelihood))を比較する。「ある遺伝的多型マーカーが病気の原因バリアントと連鎖している」という仮説の尤もらしさが統計学的に有意に高いとするならば、その遺伝的多型マーカーは原因バリアントの近傍にあると推測する。わかれば遺伝子クローニング技術などによりその領域を調べるのである。それによりハンチンチン遺伝子[14]やBRCA1[15]/BRCA2[16]遺伝子が発見された。現在でも連鎖解析とエクソームシークエンスを組み合わせた研究が報告される。遺伝統計学的に厳格な理論を背景としているため、その輝きはまだ色あせてはいない。GWAS)も、もともとは遺伝的多型を用いた形質マッピングという研究分野から生まれたものであり、前述のようにさまざまな遺伝統計学的検討の結果、対象としてSNPを使用することとなった。連鎖解析とは異なり、遺伝的関連解析の原理は連鎖不平衡である。これを利用することにより、全ゲノムを調べたいからと言って全てのSNPを実験的に得る必要はない。連鎖不平衡(有限集団において、減衰した連鎖の影響が集団レベルで観察されることによりみられる近傍の遺伝的多型同士の相関関係)を考えると、相関の強い一群のSNPセットの中から数個のSNP(tagSNP)だけを得れば、そのtagSNPと連鎖不平衡にあるSNPについては見たも同然なのである。逆にいうと、あまり何も考えずSNP密度を増やしたからと行って解像度が高まるわけではない。したがって、遺伝的多型の中でもtagSNPであるかどうか、がGWASにおいては重要である。その後現在では、CNVアレイ結果を用いたGWAS[17]、さらにはエクソームシークエンスやWGSによるGWAS[18][19]が行われていたり、レアバリアントを搭載したアレイであるエクソームチップが使用されていて[11]、これらはSNPに限らず幅広い種類の遺伝的バリアントを用いて、多型マーカーに頼らず原因バリアントを直接観察しようとしていることを意味する。いえ、エクソームシークエンスと比べるとSNPアレイは非遺伝子領域をきちんとカバーするし、WGSと比べるとSNPアレイはいまでもかなり安価である。CNVについては、結局SNPと連鎖不平衡にあるという評価であり、全ゲノムCNVを調べなくとも、GWASが検出した有意SNP周囲のCNVを探索(ファインマッピング)すれば足りそうだ。よっては捕捉できないバリアントについて、シークエンス研究が有効である。そのようなものとして、レアバリアントやデノボバリアントが挙げられるだろう。トランスポゾンもそうかもしれない。シークエンスが安価になるにつれ、いずれにせよすべてのバリアントをカバーする全ゲノムシークエンスへと研究がシフトしていくことも必然だと考えられる。variantと呼ぶ分類がある。これは、適応進化にもとづく選択圧によって頻度分類ごとに疾患リスク効果が異なる(レアバリアントのリスク効果は全体的に高い)ことと、遺伝的関連解析においては頻度とリスク効果によって検出力が異なることに着目した分類であり、現代ではこちらの分類が主流となっているだろう。ゲノム上の場所や領域を座位と呼ぶ。遺伝的多型あるいは遺伝的バリアントは、個人間である座位のゲノム情報に違いがあるような状態を指す。慣用的には、遺伝的多型を示す座位を指して遺伝的多型と呼ぶこともある。ある一本の染色体(ハプロイド染色体)上のある遺伝的バリアントにおけるDNA配列情報のことをアレルと呼ぶ。ヒトのように二倍体生物の常染色体では、染色体が二本あるので、ある遺伝的多型に関して二つのアレルの組み合わせを持っている。ヒトゲノム配列を直接観察できるようになった現在では非遺伝子部位も含めた概念として捉える必要があるため、対象を遺伝子に限るように見えてしまうこれらの用語を用いるべきではない。遺伝的変異という呼称には議論がある。欧米においてはmutantという表現を避けてvariantという用語を使用するようになっているが、これは個人が「mutantを持つ」ということにより差別を惹起することを防ぐためである。「変異」という言葉にはmutantと同様の含意があると考えられるから、避けるべきであると思われる。そこで本稿では、variantの訳語としては「バリアント」に統一した。2009年用語改訂に基づいている。Internationalのライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。