つなげることを目指している。加え、疾患モデルマウスの作製と解析を含む多方面からのアプローチによる基盤研究を行っている。近年、疾病の予防・診断・治療に直接つながるような方向性の研究も進展しており、応用を意識した研究の下地はできつつある。私達の基盤研究から生まれたストレッチ活性化Ca2+透過チャネル(TRPV2)は筋変性疾患の治療標的として有効と考えられ、内外のさまざまな研究費を活用して研究を推進してきた。薬理学的実験などの手段を用いて着々と進行している。筋ジストロフィー症などの筋変性疾患に関わるストレッチ活性化Ca2+チャネル(TRPV2)は一つのテーマである。TRPV2は筋変性疾患に伴って形質膜に移行し活性化されるので、1)膜移行を阻害するか、2)チャネル活性そのものを阻害することによって、病態を軽減できると考えられる。2013、特許5644026号「TRPV2の部分ペプチド」2014年11月14日登録)。2013、薬理学会2014発表、論文執筆中)。リード化合物、及び薬剤探索方法」2014年12月19日登録)。TRPV2蛋白質細胞外側エピトープを認識する抗体作成も試み、TRPV2を特異的に阻害する抗体作成に成功した(特願2010-016760)。これらの化合物及び抗体は筋ジストロフィー筋細胞のストレッチ刺激による筋変性を阻害した(論文執筆中)。阻害剤、阻害抗体の生体内投与によりTRPV2を阻害すると心筋症モデル動物の病態が改善されることが判明した(AHA2014発表及び論文執筆中)。心疾患発症に関与するイオン制御蛋白質の研究はもう一つのメインテーマである。今回、NCS-1による心肥大形成のメカニズムをさらに解析し、NCS-1がホルモン刺激による心筋核内Ca2+濃度上昇にも寄与することを見出した。KO心筋は虚血―再灌流障害や代謝・酸化ストレスなどに対し脆弱であるが、詳しい解析から、NCS-1はストレス下で適切な心筋Ca2+レベルを保つことにより主なサバイバル経路であるPI3K/Akt経路を活性化させ、心筋保護的に働くという新たな機能を明らかにした(論文投稿中)。NCS-1のKOマウスにおいて体脂肪増加を伴う顕著な肥満が発症することから、肥満調節における役割についても検討した。代謝ケージを用いた個体レベルでの解析から、食欲・運動量は変わらないが、基礎代謝量がKOマウスで顕著に低下していることがわかった。メタボローム解析などから、NCS-1は脂肪組織に発現して、基礎代謝および脂肪蓄積の両方を調節することにより肥満を制御するという、Ca2+センサーを介した新たな代謝調節機構の存在が示唆された(論文執筆中)。NCS-1は神経系全域に高発現していることから、神経機能における役割についてKOマウスを用いて検討した。モリス水迷路および生化学的解析から、NCS-1は記憶に重要な神経栄養因子BDNFおよびドパミン分泌に寄与し、空間記憶・学習に重要な役割を担っていることが明らかとなった(論文執筆中)。NCS-1と同様にCa2+結合蛋白質であるCHP3は心筋細胞に多く発現する機能未知な蛋白質であるが、ラット新生児心筋細胞を用いた実験より、CHP3はAkt-GSK3βシグナルを調節することで心筋細胞肥大の制御に関わる可能性を見出した(論文revise中)。CHP3欠損マウスの作出にも成功し、その表現型を解析したところ心筋細胞実験で得られた結果と一致した心臓の肥大化傾向が認められた。2013)が結合し活性化に寄与することを明らかにしてきた。NHE1はホルモン以外に高浸透圧などによる機械刺激によって活性化するが、それらの刺激により細胞内で増加するセラミド1-リン酸が脂質結合ドメインに結合することを見いだし、機械的刺激によるNHE1活性化機構の一端を明らかにした(生化学会大会2014発表)。心肥大を引き起こすホルモン、機械的刺激によるNHE1活性化の特異的な阻害が病態改善につながるという観点から、この領域と相互作用する薬物のスクリーニングを行った。これらの結果により、NHE1活性化はこの領域の形質膜との脱着に伴う構造変化によって細胞内H+親和性が変化することによって起こることが明らかになった。