瘢痕の発生をさらに解析するために、TEMを用いて、創傷部位でのコラーゲン線維束の全体のパターン、個々のコラーゲン線維の直径および線維密度を明らかにした。Foxo1+/-マウスおよびWTマウスの無傷の皮膚内のコラーゲンの形態は、区別できなかった(データ示さず)。(図5E)、非創傷皮膚により類似していた。マウスにおける治癒の成熟期の瘢痕形成(すなわち、線維化)の低下においては、創傷部位でのコラーゲンの集合の相違が重要な役割を果たすことを示唆する。【0070】(Foxo1+/-マウスの創傷部位において炎症反応が減衰する)皮膚の修復過程の様々な時点において、いくつかの白血球系統が創傷部位に浸潤する。抗好中球抗体を用いた好中球IHCまたはMPOの測定により明らかになった好中球は、野生型対照に比べて、Foxo1+/-マウスの創傷への好中球のリクルートメントが低下していることを示唆する(図6A、6B)。マクロファージに対するF4/80のIHCにより、野生型マウスにおける好中球の増殖/移動期および好中球の浸潤後にこれらの免疫細胞が創傷部位に移動することを確認したが、Foxo1+/-マウスの創傷部位においてマクロファージの数の有意な減少(40%)を観察した(図6C、2)。シグナル伝達の活性化につながる)に有意に耐性であることが示された(図9)。以上まとめると、これらのデータは、FOXO1は創傷部位への炎症性細胞のリクルートメントを調節し、Foxo1+/-マウスにおける低下したFOXO1が炎症反応を低下させることを示唆する。【0071】(創傷部位におけるFOXOファミリーの発現およびリン酸化)本発明者らの知見は、Foxo1+/-マウスが皮膚創傷治癒を促進させ、皮膚創傷治癒の初期の段階で炎症反応を低減して再上皮化を促進させ、その後の線維化/瘢痕化を低下させるという明確な証拠を提供する。DNA結合活性の低下を最初に確認した後、次に、Foxo1+/-マウスおよびWTマウスの創傷部位での包括的な遺伝子発現プロファイルを行った。(図7B)で見出された。(Ser318/321)およびFOXO4の発現はいずれの群でも変化がなかったことを明らかにした。(Ser318/321)により優勢に調節されていることを示唆する。WTマウス由来の皮膚創傷3日目の試料でマイクロアレイ解析を実施した。物理的相互作用などのDRGs間の分子相互作用を解析することによって、どの分子/経路がFoxo1+/-マウスにおける治癒を促進させうるかについてスクリーニングした。(Fgf2)、アディポネクチン(Adipoq)およびNotch1が明らかとなっている。本発明者らが観察したFOXO1の表現型に2つの重要なシグナル経路が関与している可能性がある。ERK1/2シグナル伝達経路は、細胞増殖に関与し、AKTシグナル伝達経路は、FOXO1の上流で皮膚創傷治癒機能に関連している。ERK1/2およびAKT経路は、Fgf2およびAdipoqにより活性化され、上皮細胞および線維芽細胞の増殖に関与する。したがって、本発明者らは、Foxo1+/-マウスの創傷部位におけるERKおよびAKT経路の活性化が変化しているか否かを調べた。