病因に深く関わることは明らかです。用いた研究を行っています。ある研究の推進を目指します。分子生理部では次世代研究者の養成のため、若手医師を含めた研究スタッフや博士研究員のトレーニングに注力し、様々な大学や研究施設で独立研究者として活躍できる人材の育成に努めています。連携大学院制度を活用して医学・生物学系の大学院教育も行っています。2015年の主な研究成果Notchシグナル伝達系は心血管発生に必須の役割を有し、Alagille症候群、CADASILをはじめとするヒト疾患の原因となる。Hrt1/Hrt2/Hrt3(Hey1/Hey2/HeyLとも呼ばれる)を同定し、その生理的意義を報告してきました。本年さらに、Hrt1/Hey1ノックアウト(KO)マウスが大動脈弓離断症等のヒト大血管奇形と酷似する異常を示し、約半数が生後に死亡することを発見しました。協調による大血管形成の異常が生じていることが示唆されました。KOマウス系統を用いて解析するとともに、その胎生期心血管系における発現制御機構についても研究を進めています。superfamilyに属するBMP9とBMP10は、特異的受容体ALK1の活性化により血管内皮の動脈型への分化と血管形態形成を制御します。KOマウスは血管形成異常により胎生致死となります。私たちは近年、小型膜タンパク質をコードするTmem100遺伝子がALK1シグナル系の活性化により発現亢進を示す血管内皮遺伝子であることを明らかにし、そのKOマウスが血管形成異常による致死性を示すことを報告しました。私たちはさらなるALK1シグナル下流遺伝子の同定を目指し、培養内皮細胞を用いたMicroarray解析によるスクリーニングを継続しています。解析を行い、Tmem100の発現制御に遠位エンハンサーが重要であることを示唆する結果を得ました。現在マウス胎仔におけるTmem100発現制御機構の詳細な解析を行っています。働く転写調節因子は様々な分子と複合体を形成し、その複合体形成パターンの違いにより同一転写調節因子が転写を正負に調節するなどダイナミックな機能変化を示します。私たちは本年、CRISPR/Cas9遺伝子編集によって心血管系の転写調節因子に特異的な標識配列を付与し、標識配列に対する単一抗体を用いて様々な転写調節因子に対する網羅的な複合体構成因子の解析を行う実験システムの導入を行いました。その下流ターゲット遺伝子群の同定にも取り組んで行く予定です。血管構造の著しい変化と立体的な血管網形成ならびに再構築を伴う生命現象です。これらを継時的かつ立体的に観察することは正常もしくは病的血管形成の特徴を捉えるために必須であり、その制御による新規治療法の開発のための基盤情報となります。3D構築・遺伝子組換えによる血管蛍光標識などを駆使し、血管形成過程の立体観察技術の開発を開始しています。深く関与し、その異常は循環器疾患の病態において非常に重要な要素となります。私たちはTRPV2チャネルの心血管系・骨格筋における意義の研究、NCS-1などのカルシウムシグナル関連分子の心筋における機能と意義の研究を行い、その成果を本年発表しました。心内膜内皮のカルシウムシグナル異常が関与する可能性を示し、内皮細胞におけるTmem100の分子機能解明を目指して研究を継続しています。