ALS)は、上位および下位運動ニューロンが選択的に変性し、脱神経により筋肉が動かなくなり死に至る神経難病である。近年、孤発性ALSで変性運動神経に異常凝集する蛋白質の主成分がRNA結合蛋白質TDP-43であることが判明した。他のRNA結合蛋白質FUS/TLSもALS変性運動神経で異常凝集する。両蛋白質をコードする遺伝子の変異は家族性ALSを発症する。以上から、RNA代謝異常がALSの原因となっていることが示唆された。SMA)とALSの類似性に着目し、SMA原因蛋白質であるSMNとTDP-43の関連性を検討した。TDP-43は、ALSの原因となる変異が集中しているGly-rich領域を介し、SMNと結合し、核内でSMNが濃縮する構造体であるgemに局在することがわかった。snRNA量が異常となる。snRNA量を定量したところ、SMN発現抑制と似た異常が観察され、TDP-43とSMNの機能的類似性が示された。孤発性ALS患者の脊髄組織の免疫染色では、SMA患者と同様に、運動神経でgemが消失していた。snRNA量を定量すると異常上昇していることがわかった。snRNP異常蓄積が観察された。snRNPに異常があること、それが運動神経変性に至らしめる要因である可能性が示された。脊髄性筋萎縮症という2種の運動神経変性疾患の類似性に着目し、両者の原因蛋白質であるTDP-43とSMNの機能的類似性を示し、両病態で類似したsnRNP異常を発見した。本研究は学術雑誌に投稿中である。ActivityTDP-43の異常蓄積が見られる他の神経疾患FTLD-TDPにおいて、snRNPの異常が見られるか観察する。TDP-43のsnRNPアセンブリーにおける分子機能を解明する。TDP-43を用いたALSモデルマウスの作製と、臨床症状の改善の試み。必要な試薬を購入する。TDP-43を用いたALSモデルマウスの作製とフェノタイプの解析。snRNP異常に関与する蛋白質とRNA分子の同定。sequenceという高額がかかるが、昨年度は施行できなかったため、未使用額が発生した。sequenceを行う予定で、その試薬費として約100万円の予算が必要である。