1)の蛋白分解,制御機構について,これまでの研究成果を中心に最新知見を紹介した。ASXL1遺伝子は,もともと胎生期の形成に必須の遺伝子であり,Hox遺伝子を正または負に制御することが知られている。ASXL1遺伝子は,血液疾患が認められない高齢者のクローン性造血の原因遺伝子の1つでもあり,また疾患においてもMDSの約2割の患者でその変異がみつかっている。ASXL1の変異は独立した予後不良因子であることからも,その発症機構の解明が望まれている。大切なポイントは,ASXL1変異はほぼすべてヘテロ接合であり,長い最終エクソンの5’末端にホットスポットが集中し,C末端が欠失した切断型を形成することである。この変異をもつMDSの細胞クローンは,セカンドヒットとしてNRASやSETBP1などの遺伝子変異を有することで急性骨髄性白血病(AML)にトランスフォームすることが知られている。動物モデルとして,井上先生らはASXL1変異体を造血幹細胞(HSC)に導入して移植するマウス骨髄移植モデルを用いており,長期間の経過を経てMDS様の表現型をきたす。ASXL1ノックアウト(KO)マウスでもMDS様の表現型をきたすので,どちらが実際の疾患により適切なモデルかが興味深いところであり,1つの検討課題でもある。この点を踏まえ,ASXL1変異体の蛋白が本当に発現しているのか否かを検討した。変異体蛋白を発現していれば我々の研究モデルがより適切なモデルということになる。1つには,ASXL1蛋白はきわめて検出しづらい不安定な蛋白であるが,その制御機構,安定化について検討した。1つ目の課題に関しては,まずASXL1切断蛋白のN末端側を認識する新しいモノクローナル抗体を開発し,これを用いてホモ接合でASXL1変異をもつ血液細胞株,すなわち野生型をもたない細胞株(MEG-01とTS9;22)で検討したところ,実際にASXL1変異体蛋白が発現していることが初めて示された。そこで,さらにMEG-01細胞を用いて定量解析を試みた結果,この切断型の変異体蛋白が一定の割合で存在することが確認できた。次に,ASXL1蛋白の安定性について,野生型蛋白と変異体蛋白とで比較したところ,いずれの蛋白の分解速度も他の蛋白より速いが,ほぼ同等の安定性を有することがわかった。したがって,ASXL1の変異をもつ患者では変異体蛋白発現の影響をやはり考慮する必要がある。2つ目の課題,ASXL1蛋白はなぜ分解されやすいのかについては,その早い蛋白代謝に関与するASXL1結合蛋白を網羅的に検索して解析すると,予想どおりプロテアソームやユビキチンに関連した蛋白が多くピックアップされた。ユビキチン化される部位は,ASXL1の351番目のリジン(K)であることが明らかになった。これは,ユビキチン化される蛋白のデータベース(PhosphoSitePlus)のデータとも合致した。このK351はヒトでもマウスでも種間で保存され,ASXL2/3などのホモログ間でも保存されており,K351の機能の重要性が示唆される。実際に,このユビキチン化K351がこの蛋白分解に重要であることは,プロテアソーム阻害薬によるASXL1の安定化や,Kのアルギニン(R)への置換による影響からも支持される。7)の関与が明らかになった(図)。USP7は,ASXL1安定化のキーとなる分子である。今後は,ASXL1のユビキチン化酵素の同定,またASXL1のユビキチン化される部位,リン酸化される部位,糖鎖の修飾を受ける部位は密接に相互に関連しており,これらの関連についてもさらに研究を続けていきたい,と井上先生は結んだ。スクイブ株式会社の医療用医薬品を適正にご使用いただくために作成したものです。affiliate/subsidiaryあなたは医療関係者ですか?このサイトは「スプリセル®錠20mg・スプリセル®錠50mg」「エムプリシティ®点滴静注用300mg・エムプリシティ®点滴静注用400mg」を適正にご使用いただくための情報を日本国内の医療関係者の皆様に提供することを目的としております。緊急安全性情報などの重要事項に関する掲載情報は、速報性を重視しております。その詳細等につきましては、医薬情報担当者を通じて情報提供させていただきます。はいいいえこちらのページではお使いの機器を縦向きにすることをお勧めします。