Immunoediting説)について説き起こし,本題に入った。近年,腫瘍局所での抗腫瘍免疫応答の抑制,すなわち免疫寛容が生じる機序において,中心的役割を果たしているのが制御性T細胞(Treg)であることがわかってきた。このTregは樹状細胞(DC)を介してT細胞を抑制しており,特に抗腫瘍作用を担うCD8陽性T細胞のTregによる抑制機構に,前田先生らのグループは着目した。周知のとおり,骨髄で産生されたT細胞は乳幼児期に胸腺で教育され,自己反応性T細胞は負の選択を受けて排除される。このシステムは完璧ではなく,自己抗原に反応するクローン(禁止クローン)が末梢に多く漏れ出ている。それにもかかわらず,通常,自己免疫疾患を発症しない。その機序について検討した。抗原特異的T細胞を誘導するために,腫瘍抗原であり,かつ自己抗原であり,これに対する免疫寛容が崩壊したときに自己免疫疾患が起こるという条件が揃ったMelan-Aをピックアップした。これは,メラノーマの腫瘍抗原であり,白斑症という自己免疫疾患をひき起こす。健常人末梢血から採取したCD8陽性T細胞とTregを段階的に培養し,Melan-Aでペプチドパルスを行った抗原提示細胞(APC)を用いて,Melan-A特異的CD8陽性T細胞を誘導した。その誘導率は,Treg濃度依存的に低下する。興味深いことに,TregとエフェクターT細胞が1対1の群では,細胞分裂が一度だけで止まってしまうという現象を見出した。Tregによって分裂が抑制されたCD8陽性T細胞群と抑制されなかった細胞群を集めてきて,Tregを除いたうえで再度Melan-Aで刺激すると,いったん抑制された細胞群は再刺激してもサイトカインを産生せず,細胞分裂も起こさない。Melan-A特異的CD8陽性T細胞に対して二次刺激を加えても細胞分裂もサイトカイン産生も行わない,完全な不応答状態に陥っていることが明らかになった。これらの細胞の遺伝子発現を検討したところ,CTLA-4の発現が上昇していた。フローサイトメトリーで細胞表面マーカーの発現をみても,同様にCTLA-4の発現が上昇していた。興味深いことに,ナイーブなCD8陽性T細胞に特徴的なCCR7と,活性化されたCD8陽性T細胞に特徴的なCTLA-4を同時に発現していることを見出した。Tregを用いずに,このような現象が再現できるか否かを検討した結果,APCとして未成熟なDCを用いてMelan-A特異的CD8陽性T細胞を誘導すると,上記と同様の現象が再現された。これに対して,成熟DCを用いると,CTLA-4免疫グロブリン添加時にのみ再現された。成熟DC上のCD80/86をブロックすることによって再現できた。したがって,APCの共刺激分子を介したシグナルが重要と考えられる。以上をまとめると,Tregによって抑制された自己(腫瘍)抗原特異的CD8陽性T細胞は,ナイーブフェノタイプと免疫抑制分子をともに発現する特異的表現型(CCR7+CTLA-4+)を有する不応答性(アネルギー)T細胞となる(図)。この細胞は,Tregにより共刺激分子の発現が抑制されたAPCによって誘導される。これらが健常人末梢血にも確かに存在し,自己免疫をコントロールしていることが明らかとなった。腫瘍免疫の観点からは,Tregによる免疫抑制をコントロールすることが効率的な抗腫瘍免疫応答を得るうえで重要ではないか,と前田先生は示唆した。スクイブ株式会社の医療用医薬品を適正にご使用いただくために作成したものです。affiliate/subsidiaryあなたは医療関係者ですか?このサイトは「スプリセル®錠20mg・スプリセル®錠50mg」「エムプリシティ®点滴静注用300mg・エムプリシティ®点滴静注用400mg」を適正にご使用いただくための情報を日本国内の医療関係者の皆様に提供することを目的としております。緊急安全性情報などの重要事項に関する掲載情報は、速報性を重視しております。その詳細等につきましては、医薬情報担当者を通じて情報提供させていただきます。はいいいえこちらのページではお使いの機器を縦向きにすることをお勧めします。