脳梗塞急性期の治療時に引き起こされる再灌流障害*1を予防する画期的な治療法を開発しました。モデルを用いてORAIPに対する中和抗体を投与することにより、従来の治療法を大きく上回る抑制効果が認められました。虚血が起こった後、再灌流開始と同時に中和抗体を投与しても同様の効果が得られたことから、脳梗塞を発症して病院に到着後でも十分な効果が期待されます。Reports」の電子版(2019年9月18日付)に公開されました。本研究成果のポイント虚血再灌流障害には活性酸素の関与が考えられてきたが、研究グループが発見した酸化ストレス応答性アポトーシス誘導蛋白(ORAIP)が大きな役割を果たしていることが明らかになった。急性期脳梗塞に対する再灌流療法時に生じる細胞障害を大きく改善する治療法を開発した。本治療法は脳梗塞以外にも、有効な治療法のない広範な疾患に対して新たな効果が期待される。原因になっていると考えられていますが、その機序は不明でした。10.1038/srep13737)。これまでの研究によりORAIPは生体の酸化ストレス応答全般に共通の因子である可能性が高く、従来考えられてきた活性酸素より大きな役割を果たしていることが分かってきたことから、酸化ストレスによる細胞障害の診断・治療のきわめて有望な標的となると考えられます。最初に脳虚血再灌流による神経細胞のアポトーシスが主としてORAIPによって媒介されているか否かを培養細胞を用いた実験で検討しました。行うと細胞上にORAIPの明らかな発現が見られ、神経細胞のアポトーシスが誘導されました。よるアポトーシスを有意に抑制しました。ORAIPを培養神経細胞に投与すると神経細胞のアポトーシスが誘導されたことから、神経細胞のアポトーシス誘導にORAIPの関与が大きいことが示されました。ORAIP濃度は再灌流30分後をピークとして有意の上昇を認めました。μg/hで73時間投与、コントロール群より約72%の減少。μg/hで30分間投与、コントロール群より約55%の減少。脳組織の断面を示す(白い部分が梗塞領域)。虚血48時間前から、脳室内に持続ポンプを留置して抗ORAIP中和抗体を投与すると、用量依存的に脳梗塞(虚血再灌流障害)領域の著明な減少を確認しました。脳組織の断面を示す(白い部分が梗塞領域)。抗ORAIP中和抗体を虚血再灌流直後に投与した場合でも脳梗塞領域の著明な減少が認められました。臨床では不可能な虚血前からの投与ではなく、脳梗塞発症後の虚血後からでも抗ORAIP中和抗体を投与することで脳梗塞体積を著明に減少することができました。今回の研究により、従来考えられてきた活性酸素ではなくORAIPが酸化ストレスによるアポトーシス誘導に重要な働きをしていることが確認されました。行われ、実臨床で使用されることで、脳梗塞患者さんの予後改善に多大に寄与する可能性が示唆されました。病態においてもORAIPの血中濃度が有意に上昇することなどが分かっており、ORAIPは生体の酸化ストレス応答に共通の根源的なメカニズムを媒介している可能性が考えられます。研究グループは細胞膜上のORAIP受容体も同定し、抗体医薬だけでなくデコイ受容体*4や低分子化合物による創薬も期待されます。今後、抗ORAIP抗体のヒト化に続いて、最初の治療対象として今回著効が認められた急性期脳梗塞をはじめ、網膜症、放射線や抗癌剤の副作用抑制、そして糖尿病など広く慢性疾患の臓器障害抑制への臨床応用が考えられます。酸化ストレス状態(虚血再灌流や放射線被曝状態等)の非侵襲的な診断法として応用するのみならず、成人病のコントロールの指標としての可能性も検討します。向けての可能性を探ります。再灌流障害:脳梗塞や心筋梗塞などの急性期の治療において、血流が止まり酸素が不足していた患部組織に血流を再開させると、酸素の供給が酸化ストレスとなって引き起こされる細胞死による障害。アポトーシス:プログラムされた細胞死。細胞内にアポトーシスを誘導するシグナル経路の活性化が起こることによって引き起こされ、カスパーゼという一連の酵素が重要な役割を果たす。細胞質内で2段階の酵素反応により(哺乳類では)50番目のリジン残基が修飾アミノ酸であるhypusine化した活性型とdeoxyhypusine化した中間型、および修飾されていない不活性型の形で存在している。蛋白合成に関与しているとされているが、それ以外に何らかの役割があるのではないかと考えられてきた。細胞外に分泌されることはこれまでに報告されていない。ORAIPなどの生理活性物質(リガンド)に結合するがシグナルを伝達しないで阻害する「おとり」となる受容体。Reports」(https:/www.nature.com/srep/)で2019年9月18日に公開されました。美原賞、等の助成を受け実施されました。