助手らの研究グループは、乳癌の中に存在する線維芽細胞*1が癌の浸潤・転移を促進する新たなメカニズムを発見しました。これまで乳癌の浸潤・転移を促進する生体内のメカニズムはよくわかっていませんでしたが、本研究により、癌の中の線維芽細胞が、異なる性質を持った2種類の癌細胞の集合体(クラスター)を形成させることによって、癌の浸潤・転移を促進していることが明らかとなりました。本成果は、乳癌における線維芽細胞や癌細胞クラスターを標的とした転移治療の可能性を示し、今後の癌治療薬開発及び癌克服に向けて打開策を提示しました。Alliances誌に掲載されました。多く存在する線維芽細胞が乳癌の浸潤・転移を促進する新規のメカニズムの解明に成功しました。線維芽細胞より産生されるサイトカインが性質の異なる2種類の癌細胞の集合体の形成を促し、浸潤・転移を促進することが明らかになりました。この成果により、本研究グループが目指している「癌微小環境内の線維芽細胞を標的にすることによる癌浸潤・転移および治療抵抗性獲得の抑制」の基礎研究のさらなる発展および臨床応用への橋渡しを進めていきたいと思います。癌(腫瘍)の中には癌細胞以外にも線維芽細胞などの多くの非癌細胞が含まれ、癌を取り巻く微小環境が作られています。癌の微小環境*2にある線維芽細胞は、癌が大きくなる過程で、癌細胞から刺激を受けて活性化し、多数の増殖因子やサイトカイン*3を産生することで癌の浸潤・転移に関わることが細胞培養を使用した実験によりわかってきました。癌の微小環境の中で線維芽細胞がどのように癌細胞と相互作用し、癌浸潤・転移を促進するのかについて、生体内における分子メカニズムはよくわかっていませんでした。癌細胞が単一の細胞で浸潤・転移するのか、あるいはクラスターを形成し浸潤・転移するのか、さらには癌の中の線維芽細胞が癌細胞クラスター形成にどのようにかかわっているのかは癌の浸潤・転移過程の大きな謎でした。そこで、本研究では、癌の微小環境にある癌内の線維芽細胞が癌浸潤・転移にどのように関わっているのかを調べました。ヒト乳癌細胞を免疫不全マウスに共移植しました。その結果、癌内の線維芽細胞と共移植され形成された癌は、正常線維芽細胞と共移植された癌と比べて、増殖能、浸潤能や病巣より離れた臓器への転移能が高くなっていました。そこで、癌内の線維芽細胞を含んだ癌を免疫組織染色やフロサイトメトリー解析で調べたところ、性質の異なる2種類の癌細胞集団が生じていることがわかりました(図1)。1種類目は、細胞接着因子の発現の多い上皮系の表現型のEhiタイプ、2種類目は上皮系および間葉系の両方の性質を有し浸潤能が高まったE/Mタイプでした。メカニズム1癌内の線維芽細胞は多量のサイトカインSDF-1およびTGF-bを産生する。これらのサイトカインの刺激は、上皮系のEhiタイプの乳癌細胞を作出する。同時に上皮系および間葉系の両方の性質を呈した浸潤能の亢進したE/Mタイプの乳癌細胞を作出する。これらの乳癌細胞はクラスターを形成し、局所浸潤し、血管を通過することにより肺に転移を形成する。肺に転移したE/Mタイプ癌細胞は上皮系の表現型に戻ることより、転移コロニー形成を促進する。factor-b)が癌細胞の浸潤・転移に関係しているかを調べてみました。その結果、これらのサイトカインが添加された癌細胞が、EhiおよびE/Mタイプの癌細胞集団を誘導し、浸潤能を高めることを突き止めました。癌内の線維芽細胞と共に移植された癌細胞はクラスターを形成して血中に移行し、病巣より離れた臓器における転移コロニーの形成を促進することがわかりました。癌内の線維芽細胞により誘導されたE/Mタイプの癌細胞集団では、転移巣を形成中にその多くが上皮系の表現型に戻ることより、転移コロニーの形成が促進されることがわかりました。EhiおよびE/Mタイプの癌細胞集団はHer2タイプの乳癌*4患者の予後不良と有意な相関がありました。以上の結果より、癌内の線維芽細胞がEhiおよびE/Mタイプからなる2種類の癌細胞のクラスターを形成し、癌の浸潤・転移を促進して予後不良の乳癌を進行させることが明らかになりました。今回、研究グループは癌の微小環境にある線維芽細胞が分泌するサイトカインSDF-1およびTGF-bが乳癌細胞に作用することにより、性質の異なる2種類の癌細胞から成るクラスター形成を誘導し、癌浸潤・転移を促進する新規のメカニズムを発見しました。この発見は多くの乳癌において、線維芽細胞により浸潤・転移能が促された癌細胞クラスターが、転移コロニーの形成に極めて大きな役割を果たすことを示しただけでなく、線維芽細胞および癌細胞クラスターを転移治療の標的にする必要があることを示しました。今後は、癌内の線維芽細胞がHer2タイプの乳癌患者の予後不良にどのような関係があるのか、そのメカニズムを明らかにする予定です。線維芽細胞(せんいがさいぼう):細胞外基質を産生し結合組織を構成する間質細胞のこと。非癌細胞や血管や細胞外基質から構成される。癌の増殖、悪性化などを調節している。Alliances誌に掲載(2019年7月22日付)されました。支援を受け多施設との共同研究の基に実施されました。