&beta;アイソフォームが、&alpha;ホモ多量体または&alpha;と&beta;のヘテロ多量体として存在し、海馬では総タンパク質のうち1-2%を占め特に[[興奮性シナプス]]に豊富に存在する。自己リン酸化によりautonomyを獲得するCaMKIIの生化学的特徴から記憶分子候補として注目され、薬理学的な手法に加え、[[遺伝子欠損マウス]]を用いた研究が推進され、CaMKII&alpha;ノックアウトマウスが海馬依存的な空間学習ならびに海馬LTPの異常を示すこと<ref><PubMed>1321493</pubmed></ref><ref><PubMed>1378648</pubmed></ref>、更にautonomyの重要性が自己リン酸化サイトT286の点変異導入マウス、T286Aノックインマウス<ref><PubMed>9452388</pubmed></ref>ならびにT286Dトランスジェニックマウス<ref><PubMed>8939850</pubmed></ref>などにより示された。CaMKIIによるシナプス増強作用は[[バレル野]]や[[視覚野]]などにおいても広く観察されている<ref><PubMed>16269363</pubmed></ref>。&beta;アイソフォームが、&alpha;ホモ多量体または&alpha;と&beta;のヘテロ多量体として存在し、海馬では総タンパク質のうち1-2%を占め特に[[興奮性シナプス]]、特に[[シナプス後膜肥厚]]に豊富に存在する。自己リン酸化によりautonomyを獲得するCaMKIIの生化学的特徴から記憶分子候補として注目され、薬理学的な手法に加え、[[遺伝子欠損マウス]]を用いた研究が推進され、CaMKII&alpha;ノックアウトマウスが海馬依存的な空間学習ならびに海馬LTPの異常を示すこと<ref><PubMed>1321493</pubmed></ref><ref><PubMed>1378648</pubmed></ref>、更にautonomyの重要性が自己リン酸化サイトT286の点変異導入マウス、T286Aノックインマウス<ref><PubMed>9452388</pubmed></ref>ならびにT286Dトランスジェニックマウス<ref><PubMed>8939850</pubmed></ref>などにより示された。CaMKIIによるシナプス増強作用は[[バレル野]]や[[視覚野]]などにおいても広く観察されている<ref><PubMed>16269363</pubmed></ref>。TARP)のリン酸化を介したAMPA型グルタミン酸受容体のシナプス後膜へ輸送が、主たるCaMKIIを介したLTP誘導の分子基盤と考えられている<ref><PubMed>22334212</pubmed></ref>。24462093</pubmed></ref>。TARP)のリン酸化を介したAMPA型グルタミン酸受容体のシナプス後膜へ輸送が、主たるCaMKIIを介したLTP誘導の分子基盤と考えられている<ref><PubMed>22334212</pubmed></ref>。24462093</pubmed></ref>。Arcの非活性シナプス集積、ならびにAMPA型グルタミン酸受容体の[[エンドサイトーシス]]調節作用<ref><PubMed>22579289</pubmed></ref>などが挙げられる。Arcの非活性シナプス集積、ならびにAMPA型グルタミン酸受容体の[[エンドサイトーシス]]調節作用<ref><PubMed>22579289</pubmed></ref>などが挙げられる。kinase、英略語:CaMKカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、細胞内カルシウム濃度が上昇した際にカルシウムカルモジュリン複合体の直接結合により活性化される、セリン/スレオニンタンパク質リン酸化酵素である。複数の基質をリン酸化する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とするMLCK、eEF-2キナーゼなどが存在する。神経機能修飾において幅広い役割を担う。歴史1968年に骨格筋においてcAMPによるグリコーゲンの分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、cAMPやcGMP、Ca2+といったセカンドメッセンジャーが細胞機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった[1][2]。脳内における最初のCaMKII活性の報告は、シナプトソーム膜のCa2+依存的なリン酸化において、カルモジュリンが必要であるとの報告にさかのぼる[3]。CaMKII)が同定され[4][5]、複数のグループにより精製分離された。CaMKIは、シナプシンIを基質として、CaMKIIとは異なるリン酸化部位を標的とするリン酸化酵素として、同定・分離された[5][6]。1989年に、小脳顆粒細胞に豊富に存在する新たなCaMKとしてCaMKIVが報告された[7]。神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ(CaMKIII)などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca2+上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。domain)により自己抑制されており、活性化にはカルシウムカルモジュリン複合体の結合が必要である。リン酸化による制御を受けるが、その様式はCaMKIIとCaMKI、CaMKIVとで大きく異なっている[8]。(δサブユニット))によりコードされ、スプライスバリアントを含めると、40以上のアイソフォームによって構成される。基本構造として、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、調節ドメイン(自己抑制ドメインとCa2+/カルモジュリン結合ドメインから構成)、C末端の多量体形成を担う自己会合ドメインを有する。ホロエンザイムは自己会合ドメインを介した会合により典型的には12量体を形成するとされる。自己抑制状態では、キナーゼドメイン内基質結合ポケットに自己抑制ドメインが偽基質として結合しており、Ca2+/カルモジュリンが隣接する領域に結合し自己抑制が解除されるとリン酸化能を発揮する[9][10]。T286)が自己リン酸化されると、自己抑制が生じなくなり、Ca2+/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を有する能力(autonomy)を発揮する。vitroおよび培養細胞内[12]において計測される、非線形的な酵素活性化に寄与すると考えられている。autonomyの状態に移行するかどうかは、Ca2+上昇の周波数に依存しており[13]、後述するLTPなどのシナプス可塑性発揮において重要な性質とされる。(δサブユニット))、CaMKIVは1種類の遺伝子(CAMK4)によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa2+/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa2+/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。CaMKK)によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa2+/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する[14][15]。βアイソフォームが、αホモ多量体またはαとβのヘテロ多量体として存在し、海馬では総タンパク質のうち1-2%を占め特に興奮性シナプス、特にシナプス後膜肥厚に豊富に存在する。自己リン酸化によりautonomyを獲得するCaMKIIの生化学的特徴から記憶分子候補として注目され、薬理学的な手法に加え、遺伝子欠損マウスを用いた研究が推進され、CaMKIIαノックアウトマウスが海馬依存的な空間学習ならびに海馬LTPの異常を示すこと[16][17]、更にautonomyの重要性が自己リン酸化サイトT286の点変異導入マウス、T286Aノックインマウス[18]ならびにT286Dトランスジェニックマウス[19]などにより示された。CaMKIIによるシナプス増強作用はバレル野や視覚野などにおいても広く観察されている[20]。TARP)のリン酸化を介したAMPA型グルタミン酸受容体のシナプス後膜へ輸送が、主たるCaMKIIを介したLTP誘導の分子基盤と考えられている[21]。βは線維状アクチンに結合することでアクチン線維束形成に寄与し、スパイン内に豊富に存在しスパイン構造を保持する構造タンパク質としての機能も有するとされる[22][23][24]。Arcの非活性シナプス集積、ならびにAMPA型グルタミン酸受容体のエンドサイトーシス調節作用[27]などが挙げられる。CaMKIVCaMKIVは核内に非常に多く、神経活動依存的に転写因子CREBをリン酸化し活性化する[28]。(BDNF)等の最初期遺伝子群など、長期的な可塑的変化に必要なタンパク質の転写を神経活動依存的に促進するとされる。遺伝子改変マウスを用いた研究が進められ、細胞機能と合致し、ノックアウトマウスにおいて海馬LTP障害、小脳LTD障害とともにCREBリン酸化の低下が[29]、行動レベルでは小脳機能障害[30]および長期恐怖記憶の異常[31]が報告されている。先に述べたCaMKIIを介した短期シナプス可塑性に加えて、シナプス刺激によってもうひとつのCaMキナーゼ経路であるCaMKK-CaMKIV経路が活性化されることが、長期シナプス可塑性を引き起こすために必要であり長期記憶の成立に寄与すると考えられている。CaMKICaMKIの局在はアイソフォームによって異なっており、CaMKIαが細胞質に存在するのに対し、CaMKIγはC末端のパルミトイル化、プレニル化2重脂質修飾による膜アンカー型キナーゼである。kinase”とも呼ばれていたが、神経初代培養やスライス培養系の研究が近年進み神経細胞形態制御に深く寄与することが示されている。[32][33][34]、スパイン形成制御[35]などが含まれ、神経回路形成において重要な役割を担うと考えられる。記憶・学習などの個体行動制御における役割は未だ不明である[36][37]。Internationalのライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。