飛鳥時代には難波宮で大化の改新が行なわれ、以後、日本という国号の使用と共に元号の使用が始まったとされる。中心であり、首都や副都が置かれた。より住吉大神が祀られるという。これが住吉大社の起源とされる。『日本書紀』によれば、第16代仁徳天皇は難波高津宮(上記)に都を定め、住吉津(墨江の津とも。住吉大社の南に流れる細江川の地域をさす。四天王寺が聖徳太子により創建される(『日本書紀』)。大化の改新により難波宮へ遷都。首都機能が平安京に統合され副都として存続した難波京が最終的に廃止される。村上天皇の勅により大阪天満宮が創建される。中世には京都に政治の拠点が移動したため、その瀬戸内海の外港の地位も大輪田泊や神崎などに移ったが、その間も四天王寺や住吉大社周辺は宗教的な要地として、また渡辺津は熊野や住吉巡礼の拠点・淀川河口の拠点としてある程度栄えていた。津守氏の住之江館(正印殿)に置かれ、次の長慶天皇もここで即位。その後蓮如により上町台地突端に石山本願寺が開かれ、全国の浄土真宗の本山となった。その寺内町では商工が発展した。1615年の大坂夏の陣で大坂城は落城し、豊臣氏も滅ぼされた。1619年、大坂城下は江戸幕府の天領となり復興、幕府の派遣した大坂町奉行が支配するところとなる。江戸はまだ出来たばかりで商品生産力がない上、参勤交代で大名・家来などによって大消費地となったため、末吉孫左衛門などが活躍した朱印船貿易や、当時の工業都市である京などから大坂を経由して菱垣廻船・樽廻船で江戸へ物資が運ばれた。淀屋などが活躍した中之島周辺にはさらに各藩の蔵屋敷が集積し、北前船も入港して、大坂は「天下の台所」として経済・商業の中心的役割を担った。付随して、裕福になった町人により、文楽を始めとした様々な文化が生み出された。河川・運河とそれに架かる橋の多さから、江戸の「八百八町」や京都の「八百八寺」に対して「八百八橋」と称された。1580年)、織田信長により石山本願寺が壊滅する。豊臣秀吉が石山本願寺の跡に大坂城を築く。大坂夏の陣で大坂城下は焦土となる。以降日本の物流の中心地として繁栄し、「天下の台所」と呼ばれる。らによる人形浄瑠璃が人気を得る。