急性骨髄性白血病で期待される新たな治療薬候補:がんナビこのページの本文へがん患者さんとその家族のために、がんの治療や患者さんの日々の生活をナビゲートします。(AML)に対する新規治療薬が次々に登場している。米国では2017-18年に計8剤が承認された。現時点で日本で使用可能なのはこのうちの2剤だけだが、近い将来、他の薬剤も使用可能になることが期待されている。細野奈穂子氏が「AMLに対する新規治療薬」と題した講演を行い、「日本で未承認の薬剤や適応外使用による臨床試験に関する情報が含まれている」としたうえで、これらの薬剤で期待される治療効果と管理の注意点、さらに現在開発が進んでいる薬剤について解説した。FLT3阻害薬は再発・難治性AMLで生存期間を延長まず、AMLの発症に関与する遺伝子を標的とする「選択的阻害薬」である。米国NCCNガイドラインでは、新たに白血病と診断された場合の最初の評価として、遺伝子変異をスクリーニングすることが推奨されている。明らかになった遺伝子変異に応じて、リスクを考慮した後で治療方針が選択される。頻度が高いのはFLT3変異の25.4%で、KIT変異は14.2%、IDH1変異とIDH2変異はそれぞれ6.1%に認められた。日本では遺伝子変異のスクリーニングが保険適用となっておらず、実際の診療では難しい現状がある。米国で承認された選択的阻害薬の1つに、FLT3阻害薬がある。FLT3阻害薬のギルテリチニブは、FLT3陽性の再発・難治性AMLに対し、世界に先駆けて2018年9月に日本で承認された。日本では、FLT3阻害薬のキザルチニブも今年6月、FLT3変異陽性の再発・難治性AMLに承認された。現在、これらのFLT3阻害薬は、化学療法との併用、または化学療法後の維持療法、移植後の維持療法としての臨床試験が進んでおり、適応拡大が期待される。選択的阻害薬には、イソクエン酸脱水素酵素(IDH)1、2の遺伝子変異を標的とする薬もある。IDH1は細胞内、IDH2はミトコンドリア内に存在するが、IDH1、2に変異が起こるとDNAの脱メチル化が抑制され、造血細胞の正常な転写が進まなくなり、AMLを来すと考えられている。IDH2阻害薬enasidenibは、米国ではIDH2変異陽性の再発・難治性AMLに承認されている。単剤の内服としては良好な成績と判断された。IDH1阻害薬ivosidenibは、米国ではIDH1変異陽性の再発・難治性AML、またはIDH1変異陽性の75歳以上のAMLに承認されている。米国の第I/II相試験では、IDH1変異陽性の再発・難治性AML患者125人において、全奏効率41%、CR率22%、生存期間中央値は8.8カ月となった。enasidenibとivosidenibは、代謝拮抗薬のアザシチジンと併用する第I/II相試験が進行中である。初期のデータであるが、ivosidenibとアザシチジンの併用の全奏効率が78%となるなど高い効果が示されており、試験の結果が期待されている。IDH阻害薬の有害事象として、IDH分化症候群が7-10%に起こるとされている。発症までの期間の中央値は約29日。これらの症状が現れた場合は、IDH阻害薬の減量や休薬、ステロイド剤や利尿薬の投与、状態によっては、細胞減少治療薬のヒドロキシウレアによる白血球数のコントロールが必要となる。次に、腫瘍の増殖に関与するシグナル伝達を阻害する「シグナル阻害薬」である。BCL-2遺伝子を標的とするベネトクラクスは、日本でも2019年9月に再発・難治性の慢性リンパ性白血病(CLL)に承認されたばかりだ。米国では初発AMLにも承認されており、その対象は75歳以上、または強力寛解導入療法が適応とならない患者に承認され、低用量シタラビンまたはアザシチジンやデシタビンと併用することとされている。米国の第I/II相試験では、60歳以上の初発AML患者82人において、ベネトクラクスと低用量シタラビンの併用療法により、CR率は26%、血液の回復が不完全な完全寛解(CRi)率は28%と高い治療効果が示され、効果の持続を示す奏効期間中央値は8.1カ月となった。ベネトクラクスの別の第I/II相試験では、65歳以上の初発AML患者145人において、アザシチジンとの併用療法のCR率は37%、CRi率は30%となった。SMO阻害薬は低用量シタラビンとの併用で効果シグナル阻害薬には、SMO阻害薬のglasdegibもある。glasdegibは、腫瘍の増殖と進展に重要なヘッジホッグシグナル伝達経路のSMOと呼ばれる部分を阻害する。米国では、初発AMLで75歳以上、または強力寛解導入療法が適応とならない患者に承認され、低用量シタラビンと併用することととされている。SMOは味覚を認識するシグナル伝達経路でもあるため、glasdegibを内服した患者では味覚障害が高い頻度で起こる。