竹内裕紀(大37)はじめにこの度、「腎移植患者における内因性コルチゾールのリンパ球感受性に基づくステロイド減量・離脱のバイオマーカーへの可能性」の演題で、第17回日本医療薬学会において、優秀発表賞を頂くことができました。研究奨励金にて行なわせて頂きました。この場をお借りして、財団にあらためてお礼を申し上げます。今回はこの研究の内容について説明させて頂きます。現在の腎移植の免疫抑制療法は?腎移植は、慢性腎不全の唯一の根治療法です。移植された臓器は、本来は自分のものではないので、非自己と認識され、なにもしなければ拒絶反応を起こし、移植された臓器は廃絶してしまいます。服用して、移植された臓器を攻撃する免疫反応から守っていかなければなりません。その服用される免疫抑制剤は、現在ではカルシニューリン阻害剤であるシクロスポリンまたはタクロリムス、代謝拮抗剤であるミコフェノール酸モフェチル、そしてステロイド剤であるプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンの3剤を併用するのが一般的です。この免疫抑制剤が少なすぎれば、拒絶反応が起こりますし、反対に多すぎれば、感染症やその他の副作用が現われてきます。このように適切な免疫抑制療法をいかに行うかによって腎移植の成否が決まってくると言っても過言ではありません。移植後初期には比較的大量の免疫抑制剤を服用しますが、経過とともに順次、維持量まで減量していきます。近年では、免疫抑制剤の進歩により、できるだけ少ない種類および用量の維持免疫抑制剤で治療することが試みられるようになりました。どの免疫抑制剤を中止(離脱)するのが最もよいのかという問題になります。カルシニューリン阻害剤は腎毒性など多くの副作用があり、こちらを離脱すべきとの意見もありますが、最も副作用が多いとされているのはやはりステロイドで、この薬剤を離脱するのがよいとする意見が一般的です。日本でもバシリキシマブ(抗CD25抗体)の登場により、移植後早期の拒絶反応が大幅に減少し、早期のステロイド離脱が試みられるようになってきました。ステロイド減量・離脱の問題点しかしステロイド剤を順調に離脱できる患者もいれば、拒絶反応による腎機能悪化のため、ステロイド剤を再開しなければならない患者も多数存在しているのが現状です。このようにどのような患者が安全にステロイド剤を離脱できるのかを選択できる指標は未だ存在していませんでした。そこで私は、以前より臨床薬理学研究室の平野俊彦準教授と共に研究しているリンパ球に対する免疫抑制剤の感受性試験を利用して、ステロイド剤を離脱できる患者を選別できる方法はないかと考えました。本研究のアイデアは、内因性の副腎皮質ホルモンであるコルチゾ-ルのリンパ球感受性に着眼した点でした。ステロイド剤を服用していると、視床下部-脳下垂体-副腎皮質系のネガティブフィードバックがかかり、内因性コルチゾールの分泌が抑制されます。ステロイド剤の減量とともにコルチゾールの分泌が回復していき、コルチゾール濃度も正常に戻ってきます。この内因性コルチゾール濃度が回復し、コルチゾールのリンパ球感受性も良好であれば、服用ステロイドを中止しても十分に内因性コルチゾールのリンパ球抑制効果で服用ステロイドの代替ができ、安全にステロイド離脱が行えるのでないかと考え、本研究を開始しました。リンパ球感受性試験とは?免疫抑制剤の感受性試験法は、患者末梢血を約20mL採血後、リンパ球を分離し、懸濁液にします。そのリンパ球懸濁液を平坦プレートの各Wellに分注後、マイトゲン(増殖刺激物質)としてコンカナバリンAを加え、さらに各濃度のコルチゾールを加え、80時間培養します。その後、[H]チミジンを各Wellに添加しさらに、16時間培養し、自動細胞ハーベスターでガラス繊維フィルター上にリンパ球を回収します。最後に液体シンチレーションカウンタにて、細胞内に取り込まれた[3H]チミジン量を測定します。各コルチゾール濃度に対するリンパ球増殖率を求め、片対数グラフ上よりリンパ球の増殖を50%抑制するコルチゾール濃度(IC50)を求め、これを感受性の指標としました。IC50が小さい値ほど、感受性が高いということになります。1998年)などの臨床成績と有意な関係があることを見出し、臨床における有用性を証明してきました。