これらの症候群の原因遺伝子は、がんに関係する遺伝子(がん原遺伝子)を含み、細胞の増殖、分化の制御に関わるRAS/MAPKシグナル伝達経路に関係していることから、国際的に「RASopathies(ラソパシー)注4」と呼ばれるようになりました(図1)。東北大学ではこれまでRASopathies患者の遺伝子診断を行うとともに、新規遺伝子を明らかにしてきました。がん原遺伝子の変化によってどのような仕組みで症状が現れるのか、またどのような治療が有効であるのかよくわかっていませんでした。らはRIT1遺伝子にA57G変異(57番目のアミノ酸がアラニンからグリシンに変化)をもつ遺伝子改変マウス(RIT1変異マウス)を世界で初めて作製しました。浮腫、線維化を伴う心肥大など、ヌーナン症候群に類似した症状を示しました。RIT1変異マウスの心臓を詳細に解析したところ、線維芽細胞のマーカータンパク質であるS100A4や、筋線維芽細胞注5のマーカータンパク質であるペリオスチン、ビメンチンの発現上昇が見られ、線維芽細胞および筋線維芽細胞の増殖が亢進していることを見出しました。そこで、心臓の線維化を誘導するβアドレナリン受容体作動薬(イソプロテレノール)を投与したところ、RIT1変異マウスではペリオスチン、ビメンチン発現亢進を伴う著明な心臓の線維化を示すことが明らかになりました。その時の心臓組織においてシグナル伝達タンパク質であるAKTの活性化を認めました(図2)。進められていくことが期待されます。増殖亢進、S100A4、ペリオスチン、ビメンチンタンパク質の発現亢進が見られた。イソプロテレノール刺激によって、AKTシグナル伝達経路が活性化され、著明な心臓の線維化が見られた。支援によって行われました。やすみ)医師らとの共同研究です。がん性を含む先天性疾患。お互いに症状が似ているため臨床症状だけでは鑑別が難しい場合がある。これらの疾患は国の指定難病とされている。NRASと同じRASがん遺伝子のサブファミリーである。ヌーナン症候群の原因として同定されるまではその機能はほとんど不明であった。注3.βアドレナリン受容体作動薬:心臓の拍動数と収縮力を増大させ、末梢血管を拡張させる薬。本研究で使用したイソプロテレノールは、徐脈、房室ブロック、気管支喘息等の治療に用いられる。注4.RASopathies(ラソパシー):RAS/MAPKシグナル伝達経路に存在するタンパク質をコードする遺伝子の異常によって生じる一連の症候群。