精密化学品)の新しい製造法として、これまでのバッチ法に換わりフロー法が注目されている(フロー精密合成)。今回、フロー精密合成用の新触媒を開発した。新触媒は、アルミナとフッ化セシウムから簡便に調製することができ、この触媒を用いアミノ酸の一種であるβ置換型グルタミン酸誘導体を、高収率かつ高立体選択的に合成することに成功した。修教授らの研究グループは、アルミナとフッ化セシウムを用いて合成した固相触媒(注1)を用いることにより、アミノ酸の一種であるβ置換型グルタミン酸誘導体を高収率かつ高立体選択的に合成できることを見いだした。立体選択的に得ることが難しかったβ位に脂肪族置換基(注2)をもつグルタミン酸誘導体を、今回開発した触媒を用いることにより高効率的に合成できた。これまでにβ置換型グルタミン酸誘導体を合成するための液相中で用いる様々な触媒が開発されてきたが、溶液に溶解しない固相塩基触媒(注3)を用いて高立体選択的に反応を行えたことは特筆すべきことである。フロー精密合成への適用を行い、この触媒をフロー反応用カラムに詰めてその中に原料の溶液を流通させることにより、長時間連続的に目的物を高立体選択的に得ることができた。フロー反応用カラムに触媒を詰めて連続的に原料を含む溶液を流通させて反応を行う手法は、化学物質生産において非常に効率的であるため、有機合成化学の発展のために非常に重要な技術である。触媒の構造について詳細な機器分析を行うことにより、これまで不明であった反応活性点の構造を明らかにすることができた。これらの成果は高効率的な有用物質供給に新たな手法を提供できると言える。Edition」のオンライン速報版で日本時間7月21日午前0時(ドイツ時間7月20日午後17時)に公開された。(ACT-C)の一環として行われた。精密化学品(ファインケミカルズ)を供給することは、人類の福祉の観点からも非常に重要なテーマの一つであり、特にその供給プロセスでは、出発原料から目的物までの変換過程を高効率化することが強く求められている。近年の産業廃棄物による環境汚染の問題等から、廃棄物を極力低減化することが危急の課題であると言える。従来の精密化学品の合成では、目的物までの多段階反応をそれぞれ大きな反応容器を用いて一反応ごとに仕込みおよび、反応後に後処理、精製(バッチ反応)を行い、それぞれの段階で中間体を得て次段階に移行している。これらの操作は時間的な問題、安全性問題や、中間体の医薬品原料としての扱いの煩雑さ等の問題から、多大な労力とコストを必要としてきた。これに対して、フロー反応システム(注4)を用い、幾つもの反応カラムを連続させることにより多段階反応を連続的に行う連続フロー精密合成法は、これらの問題を回避できることから、理想的な有機合成手法であるといえる。実際に最近、生産性や安全性、GMP(医薬品等の製造品質管理基準)への対応などから、FDA(アメリカ食品医薬品局)はこれまで50年来行われてきたバッチ反応による医薬品合成は、今後25年で連続フロー精密合成法に換わるべきであるという提言を行っている。この様な精密化学品を連続フロー精密合成法によって合成するにあたり重要となるのは、有機溶媒に溶解しない固相触媒の開発である。反応の原料を有機溶媒に溶かした状態で行うため、触媒も同様に有機溶媒に溶けて機能するものの開発が広く行われてきた。一方で、有機溶媒に溶けない固相触媒を用いて反応を行う手法は、反応後に濾過操作により触媒を容易に分離・回収することができる。実現することができる。固相触媒はフロー反応用カラムに充填し、そこに連続的に原料を含む溶液を流通させることにより、連続フロー精密合成法による合成を実現することができる。そこで本研究では、精密化学品として非常に重要なアミノ酸の一種であるグルタミン酸誘導体を立体選択的に合成する固相触媒の開発研究を行った。グリシンエステルのシッフ塩基(注5)のα,β-不飽和カルボニル化合物(注6)への共役付加反応(注7)は、様々なグルタミン酸誘導体を合成する有効な手法の一つである。β置換グルタミン酸誘導体を合成する有効な手法である。この反応はこれまで主に有機溶媒に溶解しうる塩基触媒を用いて行われてきた一方で、この反応の固相塩基触媒を用いる手法の開発は非常に遅れており、さらに高立体選択的な反応もほとんど報告がなかった。<研究の内容>本研究では、まずベンゾフェノン由来のグリシンエステルのシッフ塩基とクロトン酸エステルとの反応を促進する固相塩基触媒の探索を行った。種々の固相塩基触媒を用いて反応を行ったところ、フッ化カリウム(KF)やフッ化セシウム(CsF)で処理したアルミナ(Al2O3)が良好な触媒活性を示すことがわかり、その中でもフッ化セシウムで処理したアルミナ(CsF-Al2O3)が、副反応を抑制しつつより高い活性、かつ高い立体選択性を示すことが明らかになった。CsF-Al2O3触媒の合成条件の最適化を行ったところ、フッ化セシウムを40%の重量比でアルミナと混合し、さらに減圧下200°Cで加熱処理した触媒が高い活性を示すことを見いだした。目的とするグルタミン酸誘導体を得ることができた(式1)。CsF-Al2O3触媒を用いるβ置換グルタミン酸誘導体合成また、この触媒は反応溶液中に溶出することなく、固相触媒表面上で目的の反応が進行していることが示唆された(図1)。固体触媒の表面上に反応中間体の黄色が確認できる。一方で、反応溶液には着色していない。この触媒を用いて様々なβ置換型α,β-不飽和カルボニル化合物に対する反応の検討を行ったところ、いずれのα,β-不飽和カルボニル化合物に対しても高い立体選択性を示しつつ目的の反応が進行することがわかった。これまで高立体選択的に反応させることが難しかった、β位に脂肪族置換基を有するα,β-不飽和カルボニル化合物に対する反応でも目的物を高立体選択的に合成することができたことは、本触媒の特徴であると言える。このCsF-Al2O3触媒は反応後に回収することができ、大幅な反応性の低下を伴うことなく最低5回は再使用することが可能であった。連続フロー精密合成法に本触媒を適用した。4A)を通した反応原料の溶液を連続的に流通させることにより、立体選択性を損なうことなく長時間連続して目的物を得ることができた(式2)。本例はβ置換グルタミン酸誘導体の高効率的かつ高立体選択的合成につながると言える。よる詳細な機器分析を行ったところ、アルミナをフッ化セシウムで処理して加熱することにより固体表面上にCs3AlF6種が生成することが確認され、これが高い触媒活性の発現に寄与していることが示唆された(式3)。活性部位の構造(想定図)<今後の展開>本研究では、β置換型グルタミン酸誘導体を高収率かつ高立体選択的に合成できる固相塩基触媒としてCsF-Al2O3触媒を開発した。