38、1833–1840(1997)。25の変化、rs2542052の場合は血清APOC3レベルが低く寿命が長い26とも関連しています。0.76、尤度比検定)。kb上流とHDLおよびトリグリセリドレベル12の間の堅牢な関連を特定しました。0.34)の間の連鎖不平衡の証拠はほとんど見られません(補足表S4)。これらは同じ遺伝子座内の2つの異なるシグナルであることを示しています。これは、条件分析によってさらにサポートされます(補足表S5)。討論この研究では、ギリシャのクレタ島から分離された新たに特徴づけられた集団を調べます。ギリシャの分離株における我々の発見は、医学的関連の特性における低頻度変異体の関連の発見におけるエクソーム配列の有用性を示しています。R19Xは、ゲノム全体の重要性で、HDLの増加とトリグリセリドレベルの低下に関連していることがわかります。遺伝子座の対立遺伝子構造に関する洞察を提供します。.12)それは、分離株を研究することで実現できます。R19X機能希少変異体は、この集団で頻度が〜2%に上昇し、小さなサンプルサイズでゲノム全体の重要性でこの脂質特性シグナルを発見できるようになりました。私たちの調査結果はさらに、遺伝子レベルとバリアントレベルの両方で集団分離株で発見された関連性の一般化可能性に対処しています。R19Xバリアントも頻度が上昇しており、アーミッシュの創設者集団のHDLとの関連を示しています3。限定されていると考えられていた臨床的に重要なバリアントの最初の既知の例を構成しますが、実際には2つの独立した集団分離株で頻度が変動しており、高い臨床的関連性の特徴と強く関連しています。複雑な疾患に関連する低頻度およびまれな変異体を検索する次世代関連研究は、集団分離株の研究によって大いに支援されます。イディ山に位置し、ミロポタモスの自治体の一部であり、さらに隔離された村が含まれています。アノギアの住民は、クレタ島特有の決意、彼らの土地に対する大きな誇りを示し、古代の伝統を守ります。1593年、和解は911人の市民に番号を付けました。アノギアは、征服者に対する住民の抵抗で歴史的に有名です。この村は、トルコ人によって1822年と1866年に2回、ドイツ人によって1944年に1回焼失したため、3回建設されました。地元の方言は依然として古代ドリアン語の影響を強く受けています。HELICコホートコレクションHELIC-MANOLISコレクションは、アノギアと周辺のミロポタモス村に焦点を当てています。この人口ベースのサンプルの募集は、主に村の医療センターで行われました。すべての個人は17歳以上であり、ミロポタモス地域から少なくとも1人の親を持たなければなりませんでした。この研究には、DNA抽出および実験室ベースの血液測定のための生物学的サンプル収集、およびインタビューベースのアンケート記入が含まれます。ライフスタイル情報が含まれます。生化学的測定は、酵素比色アッセイを使用して得られ、グルコース(ヘキソキナーゼ法)、総コレステロール(コレステロールオキシダーゼ–フェノールアミノフェナゾン法)、HDLコレステロール、トリグリセリド(グリセロール-3-リン酸オキシダーゼ-フェノールアミノフェナゾン)および鉄が含まれます。インスリンおよびフェリチンは、免疫比濁法による化学発光およびCRPにより測定されました。低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールレベルは、フリーデヴァルト式27に従って計算されました。よって承認され、インフォームドコンセントは人間の被験者から得られました。28を使用して遺伝子型を呼び出しました。段階的な品質管理(QC)アプローチを実施しました。簡単に言うと、呼び出し率が90%未満のサンプルとバリアントを除外して、GenCalledデータに対して初期プレフィルターを実行しました。zCallより前のサンプルQCを実行しました。<0.0001、クラスター分離スコア<0.4)。<1%およびMAF≥1%)で実行された、民族性の外れ値または重複、呼び出し率が99%未満のサンプル、またはヘテロ接合性の外れ値であるサンプルを除くzCallデータでサンプルQCが実行されました)。zCall呼び出し率が99%未満のバリアントを除外しました。100バリアントを再度調べました。<0.0001のバリアントを除く最終HWEステップを適用しました。638個のバリアントがQCに合格しました(補足表S1)。特性値は、平均値から5標準偏差離れている場合は外れ値と見なされ、分析から除外されました。-1を超える個人のLDL値は除外されました。自然対数変換を使用して正規化されたトリグリセリド、インスリン、CRP、フェリチンを除き、すべての表現型を直接分析しました。年齢は逆正規化されました。-1と定義されました。29を使用して、特性関連分析を実行しました。値は、尤度比検定を使用して生成されました。親族行列は、エクソーム配列遺伝子型データを使用して生成されました。報告された結果にわたって、Fisherの方法を使用して3者間メタ分析を実行しました。アーミッシュ個人809人、およびアーミッシュ家族石灰化研究のアーミッシュ個人698人)。変異年齢を推定するためのハプロタイプ分析UK10Kデータセットの4人の個人はそれぞれ、R19Xで1つのストップアレルを持っています。Mbのハプロタイプを抽出しました。kb)を共有しました。次に、同じ方法で、MANOLISのストップアレルを使用して48染色体のハプロタイプを構築しました。740ハプロタイプ(2.6%)を占める)をUK10KとMANOLISの共有ハプロタイプと比較しました。45のSNPが3つのデータセット間で共有されました。609)をHELICおよびUK10Kハプロタイプと共有します。594の間のHELIC-UK10Kがハプロタイプを共有するアーミッシュデータにはSNPがなく、アーミッシュデータで利用可能な次のSNPは、ハプロタイプがUK10Kハプロタイプと異なることを示しています。609を超えてある程度拡張される可能性があります。長距離フェージング法の修正を使用しました。16簡単に言えば、対象者の遺伝子型が擬似親からのメンデルの伝播と互換性があるように、対象者ごとにサンプルから他のペアを代理親として識別します。低レベルのジェノタイピングエラー(ここでは1%)と組換え(ここでは、SNPの任意のペア間で疑似親の1つが変更できるように、細かいスケールのHapMap遺伝子マップ30に比例します)を考慮します。Viterbiアルゴリズムを使用して最も可能性の高い親ペアパスを見つけ、共有ハプロタイプの長さを再構築します。非公式には、アルゴリズムは、個人の2つの染色体のそれぞれについて、系図的に最も近い隣人を含む他のサンプルを見つけようとするものと考えることができます。隔離された母集団では、このメソッドを使用して、サンプル内の不可解な関連性と層別化を検出できます。32人がリスクバリアントの保因者である754人。