細菌感染(例えば肺炎球菌感染)、鼻輸送、鼻腔内コロニー形成および中枢神経系侵襲を低減または防止するように設計された組成物を提供する。肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸、またはノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸のいずれかの抗原部分を含む組成物も提供する。本明細書で開示した組成物を作成および使用する方法も提供する。本明細書で教示した作用因子または組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体内で抗体を産生する方法も提供する。本明細書で教示した組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体における鼻輸送または肺炎球菌感染を低減および防止する方法も提供する。0001】(関連出願への相互参照)本出願は、2003年11月10日に出願された米国仮出願第60/518,799号の利益を主張し、米国仮出願第60/518,799号は、本明細書においてその全体が参考として援用される。65299の下での、政府支援によって実施された。0003】(背景)ストレプトコッカス・ニューモニエは、肺、中枢神経系(CNS)、中耳、および鼻道を含む複数の器官に感染しうる、かなり遍在性のヒト病原体である。副鼻腔感染症などの様々な症状を引き起こす。S.ニューモニエは、ヒトの細菌性髄膜炎の主因であり、抗生剤処置にも関わらず、著しい死亡率および罹患率に関係している。S.ニューモニエ髄膜炎は、永続的な神経性続発症を引き起こすことがある。先進国と開発途上国でのS.ニューモニエ髄膜炎の発生率は、100,000人に付きそれぞれ1〜2人および20人である。米国での肺炎球菌性髄膜炎の致死率は、約18%である。最高の出現率は、1〜4歳の子供(すべての細菌性髄膜炎の30%)で、続いて15〜19歳(14%)および1〜11月齢の乳児(13%)で発生する。よって深刻に冒されている。非特許文献4;非特許文献5。carriage)である。感染の獲得は一般にキャリアからであり、感染は常に鼻輸送が先に起こる。上咽頭のコロニー形成は、肺炎球菌の下気道、副鼻腔、および中耳への蔓延の前提条件と見なされる。それゆえ輸送を防止したいずれの医学的介入も、処置を受けた人々における疾患のリスクを除去するだけではなく、集団免疫ももたらし、コミュニティにおける未処置の構成員の感染リスクすら低下させる。S.ニューモニエは重要なヒト病原体であるが、S.ニューモニエが鼻輸送または髄膜炎を引き起こす機構に関しては比較的わずかな事しか知られていない。【0005】ノイラミニダーゼが鼻道に独自の毒性因子であることを示唆する多少のデータが存在する。そのような観察の1つは、その親菌株よりも上咽頭から速く除去される、NanA欠損S.ニューモニエ菌株D39の研究によるものである。脳脊髄液(CSF)中の遊離シアル酸のレベル上昇は、予後不良に関連している。ヒトにおけるS.ニューモニエ毒性に対するこの酵素の重要性は、S.ニューモニエそれぞれの新たな臨床単離物がノイラミニダーゼ活性を有する、2つの独立した研究の成果によってさらに説明される。非特許文献7;非特許文献8。その上、その毒性を上昇させることの多い肺炎球菌の単離物のマウス継代は、ノイラミニダーゼ活性の2〜5倍の上昇を引き起こすことも報告されている。肺炎球菌性Cポリサッカライドは、テイコ酸としても既知であり、リポテイコ酸としても既知である肺炎球菌性F抗原のポリサッカライド部分と構造的に同一である。これらの分子は、グラム陽性細菌の中でS.ニューモニエ独自の特徴である。非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14。これらの研究のすべてが血清によって投薬された全身感染に対する保護を評価したときに、これらのAbsが鼻腔内コロニー形成を防御する能力に関する情報は得られていない。表面ホスホコリン残基は、呼吸細菌の表面でよく見られる。S.ニューモニエが鼻輸送と、それに続く疾患を引き起こす機構は、比較的知られていない。今日までいずれの研究も、鼻輸送を低減または防止する機構を確定していない。脳への肺炎球菌の蔓延への前提条件と見なされており、当業界で必要なものは、粘膜免疫を初期肺炎球菌性コロニー形成の部位に供給する手段である。上咽頭での初期肺炎球菌性コロニー形成の防止は、鼻輸送を防止し、個人間でのS.ニューモニエの蔓延を低減するであろう。【0007】(発明の要旨)本明細書では、細菌感染(たとえば肺炎球菌感染)、鼻輸送、鼻腔内コロニー形成、およびCNS浸潤を低減または防止するように設計された組成物を提供する。必要に応じて、組成物は、粘膜投与のために設計されている。acid)、これらのいずれか1つの抗原部分およびこれらの無毒化作用因子を含有する組成物が提供される。肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸、またはこれらのいずれか1つの抗原部分および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物も提供される。必要に応じて組成物は、肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸またはこれらのいずれか1つの抗原部分のいずれかの組合せを含むことができる。無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸、またはこれらのいずれか1つの抗原部分はもちろんのこと、無毒化作用因子を含有する組成物および作用因子を使用する方法も提供される。被験体に作用因子を含む組成物を投与する工程を含む、被験体において肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸、あるいは肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、または肺炎球菌性リポテイコ酸のいずれか1つの抗原部分に対する抗体を産生させる方法も提供される。必要に応じて組成物は、粘膜表面への投与または全身投与に適している。肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸、またはこれらのいずれか1つの抗原部分に対する抗体を、薬学的に受容可能なキャリアと共に含む組成物もさらに提供される。必要に応じて組成物は、粘膜表面への投与または全身投与に適している。被験体の鼻粘膜に本明細書で教示した組成物を接触させる工程を含む、被験体において鼻輸送、鼻腔内コロニー形成、または細菌感染(たとえば肺炎球菌感染)を低減または防止する方法がさらに提供される。本発明は、例えば、以下の項目を提供する:(項目1)無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目2)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ60%を有する、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目3)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ70%を有する、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目4)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ80%を有する、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目5)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ90%を有する、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目6)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの天然に存在するアミノ酸の少なくとも7%の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目7)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの天然に存在するアミノ酸の少なくとも7%の欠失を含み、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ60%を示す、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目8)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの天然に存在するアミノ酸の少なくとも7%の欠失を含み、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ70%を示す、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目9)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの天然に存在するアミノ酸の少なくとも7%の欠失を含み、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ80%を示す、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目10)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの天然に存在するアミノ酸の少なくとも7%の欠失を含み、非無毒化ノイラミニダーゼの活性のおよそ90%を示す、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目11)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの少なくとも5個のN末端アミノ酸の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目12)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの少なくとも10個のN末端アミノ酸の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目13)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼの少なくとも15個のN末端アミノ酸の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目14)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼのC末端アミノ酸の少なくとも10%の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目15)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼのC末端アミノ酸の少なくとも20%の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目16)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼのC末端アミノ酸の少なくとも30%の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目17)ノイラミニダーゼが、非無毒化ノイラミニダーゼのC末端アミノ酸の少なくとも35%の欠失を含む、無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分。(項目18)無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。(項目19)アジュバントをさらに含む、項目18に記載の組成物。該被験体に無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分を投与する工程を包含する、方法。該被験体に無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分を投与する工程を包含する、方法。該被験体に無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分を投与する工程を包含する、方法。(項目23)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目22に記載の方法。(項目24)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目22に記載の方法。(項目25)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目22に記載の方法。(項目26)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目22に記載の方法。該鼻輸送を低減または防止する条件下で、該被験体に肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原性フラグメントを投与する工程を包含する、方法。該感染を低減または防止する条件下で、該被験体に肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原性フラグメントを投与する工程を包含する、方法。(項目29)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目28に記載の方法。(項目30)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目28に記載の方法。(項目31)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目28に記載の方法。(項目32)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目28に記載の方法。該被験体の粘膜表面に該抗体を接触させる工程を包含する、方法。(項目34)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目33に記載の方法。(項目35)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目33に記載の方法。(項目36)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目33に記載の方法。(項目37)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目33に記載の方法。(項目38)肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、該組成物は、粘膜表面への投与に適切である、組成物。(項目39)前記組成物が鼻スプレーである、項目38に記載の組成物。(項目40)前記組成物がネブライザ溶液である、項目38に記載の組成物。(項目41)前記組成物がエアゾール吸入薬である、項目38に記載の組成物。(項目42)項目38に記載の組成物を含む、容器。(項目43)前記容器が鼻スプレー器である、項目42に記載の容器。(項目44)前記容器がネブライザである、項目42に記載の容器。(項目45)前記容器が吸入器である、項目42に記載の容器。該被験体の鼻粘膜に無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の鼻粘膜に無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の粘膜表面に無毒化肺炎球菌ノイラミニダーゼまたはその抗原部分を接触させる工程を包含する、方法。(項目49)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目48に記載の方法。(項目50)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目48に記載の方法。(項目51)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目48に記載の方法。(項目52)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目48に記載の方法。(項目53)肺炎球菌性テイコ酸または肺炎球菌性リポテイコ酸からのホスホコリンまたはその抗原部分、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、該組成物は、粘膜表面への投与に適切である、組成物。(項目54)前記組成物が鼻スプレーである、項目53に記載の組成物。(項目55)前記組成物がネブライザ溶液である、項目53に記載の組成物。(項目56)前記組成物がエアゾール吸入薬である、項目53に記載の組成物。(項目57)項目53に記載の組成物を含む、容器。(項目58)前記容器が鼻スプレー器である、項目57に記載の容器。(項目59)前記容器がネブライザである、項目57に記載の容器。(項目60)前記容器が吸入器である、項目57に記載の容器。該被験体の鼻粘膜に項目53に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の鼻粘膜に項目53に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の粘膜表面に項目53に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。(項目64)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目63に記載の方法。(項目65)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目63に記載の方法。(項目66)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目63に記載の方法。(項目67)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目63に記載の方法。テイコ酸または肺炎球菌性リポテイコ酸からのホスホコリンまたはその抗原部分、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、該組成物は、粘膜表面への投与に適切である、組成物。(項目69)前記組成物が鼻スプレーである、項目68の組成物。(項目70)前記組成物がネブライザ溶液である、項目68の組成物。(項目71)前記組成物がエアゾール吸入薬である、項目68の組成物。(項目72)項目68に記載の組成物を含む、容器。(項目73)前記容器が鼻スプレー器である、項目72に記載の容器。(項目74)前記容器がネブライザである、項目72に記載の容器。(項目75)前記容器が吸入器である、項目72に記載の容器。該被験体の鼻粘膜に項目68に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の鼻粘膜に項目68に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の粘膜表面に項目68に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。(項目79)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目78に記載の方法。(項目80)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目78に記載の方法。(項目81)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目78に記載の方法。(項目82)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目78に記載の方法。(項目83)肺炎球菌性テイコ酸または肺炎球菌性リポテイコ酸の非ホスホコリン抗原部分および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、該組成物は、粘膜表面への投与に適切である、組成物。(項目84)前記組成物が鼻スプレーである、項目83に記載の組成物。(項目85)前記組成物がネブライザ溶液である、項目83に記載の組成物。(項目86)前記組成物がエアゾール吸入薬である、項目83に記載の組成物。(項目87)項目83に記載の組成物を含む、容器。(項目88)前記容器が鼻スプレー器である、項目87に記載の容器。(項目89)前記容器がネブライザである、項目87に記載の容器。(項目90)前記容器が吸入器である、項目87に記載の容器。該被験体の鼻粘膜に項目83に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の鼻粘膜に項目83に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の粘膜表面に項目83に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。(項目94)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目93に記載の方法。(項目95)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目93に記載の方法。(項目96)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目93に記載の方法。(項目97)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目93に記載の方法。テイコ酸または肺炎球菌性リポテイコ酸の非ホスホコリン抗原部分、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、該組成物は、粘膜表面への投与に適切である、組成物。(項目99)前記組成物が鼻スプレーである、項目98に記載の組成物。(項目100)前記組成物がネブライザ溶液である、項目98に記載の組成物。(項目101)前記組成物がエアゾール吸入薬である、項目98に記載の組成物。(項目102)項目98に記載の組成物を含む、容器。(項目103)前記容器が鼻スプレー器である、項目102に記載の容器。(項目104)前記容器がネブライザである、項目102に記載の容器。(項目105)前記容器が吸入器である、項目102に記載の容器。該被験体の鼻粘膜に項目98に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の鼻粘膜に項目98に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。該被験体の粘膜表面に項目98に記載の組成物を接触させる工程を包含する、方法。(項目109)前記肺炎球菌感染が髄膜炎である、項目108に記載の方法。(項目110)前記肺炎球菌感染が中耳炎である、項目108に記載の方法。(項目111)前記肺炎球菌感染が肺炎である、項目108に記載の方法。(項目112)前記肺炎球菌感染が溶血性尿毒症である、項目108に記載の方法。(項目113)ホスホコリン抗体またはそのフラグメントおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。(項目114)前記組成物が粘膜表面への投与に適切である、項目113に記載の組成物。(項目115)前記組成物が鼻スプレーである、項目113に記載の組成物。(項目116)前記組成物がネブライザ溶液である、項目113に記載の組成物。(項目117)前記組成物がエアゾール吸入薬である、項目113に記載の組成物。(項目118)項目113に記載の組成物を含む、容器。(項目119)前記容器が鼻スプレー器である、項目118に記載の容器。(項目120)前記容器がネブライザである、項目118に記載の容器。(項目121)前記容器が吸入器である、項目118に記載の容器。該被験体にホスホコリン抗体またはそのフラグメントを投与する工程を包含する、方法。(項目123)前記投与が、前記被験体の鼻粘膜に前記抗体またはそのフラグメントを接触させる工程を包含する、項目122に記載の方法。該被験体にホスホコリン抗体またはそのフラグメントを投与する工程を包含する、方法。(項目125)前記投与が、前記被験体の鼻粘膜に前記抗体またはそのフラグメントを接触させる工程を包含する、項目124に記載の方法。【0012】さらなる利点は、以下に続く説明で一部が述べられ、一部は説明から明らかになるか、または以下で述べる態様の実施によって知られるであろう。以下で述べる利点は、添付請求項で特に指摘される要素および組合せによって実現および達成されるであろう。上述の一般的な説明および以下の詳細な説明はどちらも例示および説明のためだけであり、制限的でないことが理解されるべきである。本明細書に含まれ、その一部を構成する添付図面は、以下で述べる複数の態様を説明する。【図1】xidマウスへのS.ニューモニエの非カプセル化R36A菌株または毒性EF3030菌株のどちらかの3X106CFUの経鼻送達を示す。神経組織ON/E、OB、脳組織およびリンパ系組織(NALT、CLNおよび肺)を鼻腔内攻撃の第1日〜第4日後に収集して、切り刻み、生肺炎球菌の存在を分析した。論理コロニー形成単位(CFU)の平均+1標準誤差(SE)が示されている。Y軸の0値は、検出可能なCFUの非存在を表す。1グループ当たり5匹のマウスの平均CFU+SEが示され、3つの異なる実験を表している。CFUの器官分布の動力学を示す。ON/E、OB、脳、血液、NW、NALT、CLN、および肺組織を4日、11日、18日、25日、および39日に収集して、S.ニューモニエの存在を分析した。S.ニューモニエ3X106CFUの分割量は、鼻道のコロニー形成と、それに続くOBの感染を生じた。Y軸の0値は、検出可能なCFUの非存在を表す。3つの独立した実験の平均CFU+SEを示す。各時点は、マウス5匹を表す第39日を除いて、マウス10匹を表す。CFUの器官分布の動力学を示す。ON/E、OB、脳、血液、NW、NALT、CLN、および肺組織を4日、11日、18日、25日、および39日に収集して、S.ニューモニエの存在を分析した。S.ニューモニエ3X106CFUの分割量は、鼻道のコロニー形成と、それに続くOBの感染を生じた。Y軸の0値は、検出可能なCFUの非存在を表す。3つの独立した実験の平均CFU+SEを示す。各時点は、マウス5匹を表す第39日を除いて、マウス10匹を表す。【図3A】GLSによる予備インキュベーション後のS.ニューモニエ菌株EF3030の分布を示す。S.ニューモニエの分割量(3X107CFU)を、鼻への利用前に、アシアロ−GM1(a−GM1)20μgまたは混合GLS(MG)125μgを用いて30分間インキュベートした。ON/E、OB、脳およびNW、NALTおよび肺を4日後に収集して、S.ニューモニエの数を分析した。Y軸の0値は、検出可能なCFUの非存在を表す。マウス5匹の平均+1SEを示し、以下の統計解析からP値を得た。データは2つの独立した実験を表している。【図3B】GLSによる予備インキュベーション後のS.ニューモニエ菌株EF3030の分布を示す。S.ニューモニエの分割量(3X107CFU)を、鼻への利用前に、アシアロ−GM1(a−GM1)20μgまたは混合GLS(MG)125μgを用いて30分間インキュベートした。ON/E、OB、脳およびNW、NALTおよび肺を4日後に収集して、S.ニューモニエの数を分析した。Y軸の0値は、検出可能なCFUの非存在を表す。マウス5匹の平均+1SEを示し、以下の統計解析からP値を得た。データは2つの独立した実験を表している。【図4−1】鼻腔内攻撃後のOB中のS.ニューモニエのTIGR4菌株の検出を示す。5X105CFUの分割量を鼻腔内投与し、血液、NW、ON/E、OBおよび脳組織を攻撃1週間後にコロニー形成について分析した(パネルAおよびB)。10μg)もニューモリシン遺伝子の存在についてPCRによって分析した(パネルC)。加えてコントロール(D)またはS.ニューモニエ攻撃マウスのOB中のS.ニューモニエを、PspA特異性Absを用いた免疫蛍光によって描出した(パネルEおよびF)。データは3つの独立した実験を表している。【図4−2】鼻腔内攻撃後のOB中のS.ニューモニエのTIGR4菌株の検出を示す。5X105CFUの分割量を鼻腔内投与し、血液、NW、ON/E、OBおよび脳組織を攻撃1週間後にコロニー形成について分析した(パネルAおよびB)。10μg)もニューモリシン遺伝子の存在についてPCRによって分析した(パネルC)。加えてコントロール(D)またはS.ニューモニエ攻撃マウスのOB中のS.ニューモニエを、PspA特異性Absを用いた免疫蛍光によって描出した(パネルEおよびF)。データは3つの独立した実験を表している。【図5】分泌NanA、TIGR4の、および細胞壁への結合のためのLPXTG(配列番号14)モチーフを有するR6(2型)のモチーフにおける比較を示す。TIGR4遺伝子は、LPETG(配列番号13)モチーフをコード化する配列の前に停止コドンを含む。このモチーフがないと、NanAはTIGR4によって環境中へ分泌される。【図6A】S.ニューモニエ親菌株TIGR4(黒四角)またはNanA同系変異体TIGR4/nanA−(○)によって鼻腔内感染させたCBA/Nマウスの鼻洗浄液中の生肺炎球菌の動力学を示す。各点は、各マウスの鼻洗浄液1ml当たりの細菌総数を表す。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.005、TIGR4を接種したマウスと比較。【図6B】S.ニューモニエ親菌株TIGR4(黒四角)またはNanA同系変異体TIGR4/nanA−(○)によって鼻腔内感染させたCBA/Nマウスでの鼻腔内コロニー形成動力学を示す。各点は、各マウスの組織1グラム当たりの細菌総数を示す。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.005、TIGR4を接種したマウスと比較。【図6C】S.ニューモニエ親菌株TIGR4(黒四角)またはTIGR4/nanA−(○)によって鼻腔内感染させたCBA/Nマウスの嗅球におけるCFUの動力学を示す。各点は、各マウスの組織1グラム当たりの細菌総数を示す。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.005、TIGR4を接種したマウスと比較。【図7A】S.ニューモニエ親菌株EF3030(黒四角)またはEF3030/nanA−(○)によって鼻腔内感染させたCBA/Nマウスの鼻腔内コロニー形成動力学を示す。各点は、各マウスの鼻洗浄液1ml当たりの細菌総数を表す。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.005、EF3030を接種したマウスと比較。【図7B】S.ニューモニエ親菌株EF3030(黒四角)またはEF3030/nanA−(○)によって鼻腔内感染させたCBA/Nマウスの鼻腔内コロニー形成動力学を示す。各点は、各マウスの組織1グラム当たりの細菌総数を示す。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.005、EF3030を接種したマウスと比較。【図7C】S.ニューモニエ親菌株EF3030(黒四角)またはNanA同系変異体EF3030/nanA−(○)によって鼻腔内感染させたCBA/Nマウスの鼻腔内コロニー形成動力学を示す。各点は、各マウスの組織1グラム当たりの細菌総数を示す。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.005、EF3030を接種したマウスと比較。NanB−との比較はP=0.001であった。【図8】S.ニューモニエ親菌株TIGR4(黒四角)またはTIGR4/nanB−(○)によって鼻腔内感染させた接種4日後のCBA/Nマウスの鼻腔内コロニー形成動力学を示す。各点は、各マウスの鼻洗浄液1mlまたは組織1グラム当たりの細菌の総数を示す。いずれの場合も、TIGR4とTIGR4/nanB−との差は統計的に有意でなかった。【図9】S.ニューモニエ親菌株TIGR4(黒四角)、TIGR4/nanA−(○)またはTIGR4/AB−によって鼻腔内感染させた接種4日後のCBA/Nマウスの鼻腔内コロニー形成動力学を示す。各点は、各マウスの鼻洗浄液1mlまたは組織1グラム当たりの細菌の総数を示す。いずれの場合も、TIGR4/nanA−とダブル変異体TIGR4/nanAB−との差は統計的に有意でなかった。【図10】鼻腔内攻撃後の、抗ホスホコリン特異性モノクローナル抗体によるS.ニューモニエの鼻腔内コロニー形成の阻害を示す。鼻腔内攻撃後の抗PC特異性mAbsによるS.ニューモニエの鼻腔内コロニー形成の阻害。5μgを用いてインキュベートした。鼻孔ごとに総量5μgを投与した。利用9および12時間後の鼻洗浄液500μl中のCFUを示す。1グループ当たりマウス5匹の平均+SDを示す。【0014】(詳細な説明)本化合物,組成物,物品、器具、および/または方法を開示および説明する前に、以下で述べる態様が、具体的な合成方法または具体的な投与方法に制限されず、そのためもちろん変化することが理解されるべきである。本明細書で使用する用語が、特定の態様のみを説明する目的で使用され、制限的でないことも理解されるべきである。明細書および添付請求項で使用するように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明確に別途規定しない限り、複数形指示対象も含むことに注意する必要がある。それゆえたとえば、「抗原性フラグメント」への言及は、抗原性フラグメントの混合物を含み、「製薬的キャリア」または「アジュバント」への言及は、2つ以上のそのようなキャリアまたはアジュバントの混合物を含むなどである。全体を通じて使用するように、「被験体」は個体を意味する。それゆえ「被験体」は、たとえばネコ、イヌなどの飼い慣らされた動物、家畜(たとえば畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、実験用動物(たとえばマウス、ウサギ、ラット、モルモットなど)および鳥類を含むことができる。1つの態様において、被験体は、霊長類またはヒトなどの哺乳類である。「任意の」または「必要に応じて」は、続いて説明される事象または状況が起こりうる、または起こらないことを、そして説明が事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。「必要に応じて、組成物は組合せを含むことができる」という表現は、説明が組合せおよび組合せの非存在(すなわち組合せの個々の構成要素)を含むように、組成物が異なる分子の組合せを含む、または組合せを含まないことを意味する。範囲は本明細書では、「約」1つの特定の値から、および/または「約」別の特定の値までとして表現される。そのような範囲が表現されるとき、別の態様は、一方の特定の値から、および/または他方の特定の値までを含む。同様に、値が先行する「約」を用いて概数として表現されるとき、特定の値が別の態様を形成することが理解されるであろう。各範囲の終点は、他方の終点に関連しても、および他方の終点から独立しても重要であることがさらに理解されるであろう。本明細書では、細菌感染(たとえば肺炎球菌感染)、鼻輸送、鼻腔内コロニー形成、およびCNS浸潤を低減または防止するように設計された組成物および方法を提供する。S.ニューモニエは、Cポリサッカライド−ガングリオシド相互作用によって上皮バリアを通過して、続いて上皮細胞中へエンドサイトーシスすることによって、一部は鼻道をコロニー形成する。Cポリサッカライドは、ガングリオシド中の末端または内部GaINAcβ1−4Gal配列への結合を介して、アシアロ−GM1、アシアロ−GM2、およびフコシル−アシアロ−GM1に結合する。al.,(1996)J.Bacteriol.178:4854−4860)、これはそれぞれα2,3−およびα2,6結合N−アセチルノイラミン酸をガラクトースへ、そしてα2,6−結合をN−アセチル−ガラクトサミンへ開裂できる。41:143−150。ガングリオシドのシアル酸残基は、ガラクトースに結合したα2,3である。S.ニューモニエのノイラミニダーゼは、すべてのモノシアロガングリオシドに存在する末端シアル酸残基、およびジ−およびトリ−シアロガングリオシドで見られるように、ガラクトース結合した複数のシアル酸残基を除去する。それゆえそれらは、最も一般的な哺乳類細胞表面ガングリオシド中のGaINAcβ1−4Ga1配列を露出できるはずである。これらの残基は、細胞表面上の推定Cポリサッカライド結合部位である。通常はさらに細胞壁に結合しているそのNanA、および分泌されると考えられるNanBを使用して、S.ニューモニエは、気道の上皮細胞上にその独自の結合部位を生成する。それゆえ肺炎球菌性Cポリサッカライドは、アシアロガングリオシド、特にアシアロ−GM1に結合し、かなり豊富なGM1をアシアロ−GM1に変換できるノイラミニダーゼは、CポリサッカライドのためにON/E上に豊富な結合部位を作成する。本機構は、鼻輸送を促進し、鼻嗅神経および鼻甲介を被覆する上皮(ON/E)、嗅球(OB)を介してS.ニューモニエのCNSへのアクセスを提供する。同様に、中耳炎およびS.ニューモニエを含む他の感染症は、中耳に分布する神経を介してCNSへのアクセスを同様に得ることができる。S.ニューモニエに加えて他の細菌は、匹敵するノイラミニダーゼを有し、それゆえ同じ機構が他の細菌でも同様に発生する。それゆえ本明細書では、各種の細菌におけるこの機構を標的とする組成物および方法を開示する。方法は、輸送を低減させ、CNS浸潤を防止するために本機構を妨害することに関する。必要に応じて組成物は、粘膜投与用に設計される。本明細書では、肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸またはこれらのいずれか1つの抗原部分および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、粘膜表面への投与に適した組成物が提供される。必要に応じて組成物は、肺炎球菌ノイラミニダーゼ、ホスホコリン、肺炎球菌性テイコ酸、肺炎球菌性リポテイコ酸またはこれらのいずれか1つの抗原部分のいずれかの組合せを含むことができる。必要に応じて組成物は、エアゾール、鼻腔用ミスト、鼻スプレー、点鼻薬、ネブライザ溶液、エアゾール吸入薬、坐剤の形、または粘膜投与(経口投与を含む)に適したいずれかの形である。必要に応じて組成物は、送達のために微小球、またはリポソームに入れることができる。泌尿生殖器系を含むいずれかの粘膜表面への投与を意味する。他の気道、および腸粘膜を含む。粘膜表面への投与では、粘膜アジュバントが使用できる。アジュバントは、本発明の組成物と同時に、その直前に、またはその後に投与できる。必要に応じて、組成物はさらにアジュバントを含む。粘膜アジュバント処方物はたとえば、粘膜誘導部位を標的とする作用因子を含む。アポトーシス阻害物質、およびその組合せを含む群より選択される。サイトカインがアジュバントして選択されるとき、サイトカインはこれに限定されるわけではないが、IL−1、IL−1γ、IL−1β、IL−2、IL−5、IL−6、IL−12、IL−15およびIL−18を含むインターロイキン;形質転換成長因子−β(TGF−β);顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);インターフェロン−ガンマ(IFN−γ);またはアジュバント活性を有する他のサイトカインを含む群より選択される。サイトカインの部分、あるいはアジュバント活性または他の生物活性を有するサイトカインの変異体またはミミック(またはその組合せ)も、本発明の組成物および方法で使用できる。【0023】ケモカインがアジュバントとして選択されるとき、ケモカインは必要に応じて、これに限定されるわけではないが、リンホタクチン、RANTES、LARC、PARC、MDC、TARC、SLCおよびFKNを含む群より選択される。アポトーシス阻害物質がアジュバントとして選択される場合、アポトーシス阻害物質は必要に応じて、これに限定されるわけではないが、カスパーゼ−8の阻害物質、およびその組合せを含む群より選択される。(VEGF)、ヒアルロナン(HA)フラグメント、およびその組合せを含む群より選択される。実際に、プラス(+)およびマイナス(−)血管由来因子をアジュバントとして選択できる。その生物活性部分を含む。その生物活性部分は、たとえばヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、または鳥類起源であり、腫瘍壊死因子(TNF)、プロラクチン、上皮成長因子(EGF)、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、インスリン様成長因子(IGF−1)、ソマトトロピン(成長ホルモン)またはインスリン、あるいはレセプタが免疫系の細胞上で発現される他のホルモンまたは成長因子でありうる。粘膜投与のためのアジュバントは、細菌性毒素、たとえばコレラ毒素(CT)、E.コリ易熱性毒素(LT)、クロストリジウムディフィシル毒素Aおよび百日咳毒素(PT)、あるいはその組合せ、サブユニット、トキソイド、キメラ、または変異体も含む。未変性コレラ毒素サブユニットB(CTB)の精製調製物が使用できる。フラグメント、ホモログ、誘導体、およびこれらの毒素のいずれかへの融合物も、それらがアジュバント活性を保持するという条件ならば適切である。好ましくは低下した毒性を有する変異体が使用される。PT変異体)に述べられている。本発明の方法および組成物で使用できる、その他のLT変異体はたとえば、Ser−63−Lys、Ala−69−Gly、Glu−110−Asp、およびGlu−112−Asp変異体を含む。他のアジュバント、たとえばRH3−リガンド;CpG−モチーフオリゴヌクレオチド;たとえばE.コリ、サルモネラ・ミネソタ、サルモネラ・チフィムリウム、またはシゲラ・フレキシネリの細菌性モノホスホリル脂質A(MPLA);サポニン(たとえばQS21)、またはポリラクチドグリコリド(PLGA)微小球も粘膜投与で使用できる。考えられる他の粘膜アジュバントは、デフェンシンおよびオリゴヌクレオチドを含有するCpGモチーフである。本明細書を通じて使用するように、「薬学的に受容可能なキャリア」は、生物学的にまたはそれ以外で望ましくないわけではない材料を意味し、すなわち該材料は、望ましくない生物的影響を引き起こすことなく、またはそれが含有される薬学的組成物の他の成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、選択した化合物と共に個体に投与できる。本明細書で述べる組成物のいずれも、薬学的に受容可能なキャリア共に治療に使用できる。本明細書で述べる化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて、1つ以上の化合物より成る薬学的組成物へと好都合に処方できる。Sciences、最新版を参照。代表的には、これらは、ヒトへの組成物投与のための標準キャリアである。生理的pHの緩衝溶液などの溶液を含む。他の化合物は、当業者に使用される標準手順に従って投与されるであろう。