0002】ガン化学療法あるいは頭頚部ガンに対する放射線療法では、副作用として口内炎が問題になっている。口内炎は疼痛や出血などを伴い、咀嚼障害や嚥下障害を生じる。Life、生活の質)やコンプライアンス(患者が医師の指示通りにきちんと薬を飲むこと)の低下が生じる。口内炎に対しては、院内で製剤化され、かつ、リドカイン塩酸塩やアズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分とする含嗽剤が、疼痛コントロールのために利用されている(非特許文献1〜5)。【0004】しかしながら、院内製剤では、有効成分が不安定であり、かつ、微生物汚染の恐れがあるため、通常、冷暗所に保存する必要がある。含嗽剤(1回あたり、30〜50mLを使用)を用いたうがいは、1日最大8回(起床時、朝ご飯前後、昼ご飯前後、晩ご飯前後、就寝前)行う必要がある。そのため、多量の含嗽剤を冷暗所に保存しておく必要があり、患者は不便を強いられる。冷暗所で保存した場合でも、その使用可能期間は2週間程度である。有効成分であるリドカインの塩には苦味の問題もある。含嗽剤としては、有効成分の苦味の緩和を目的とするもの(特許文献1)、有効成分の安定化を目的とするもの(特許文献2〜6)、有効成分の吸収効率の改善を目的とするもの(特許文献7)や、有効成分の苦味の緩和と製剤の安定化の双方を目的とするもの(特許文献8〜9)が知られている。【0008】そこで、本発明は、リドカイン及び/又はその薬学上許容される塩とアズレンスルホン酸ナトリウムとを含み、かつ、有効成分の安定性や取り扱い性に関する従来技術の課題を解決した含嗽剤を提供することを目的とする。提供できることを知見し、本発明を完成させるに至った。後記する実施例で示されるように、リドカイン(及び/又はその薬学上許容される塩)とアズレンスルホン酸ナトリウムとが安定しているため、長期保存が可能である。保存すべき液体量が従来の院内製剤よりも少ないため、取り扱い性に優れている。【0012】リドカインとは、2−(ジエチルアミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセトアミドをいう。リドカインの薬学上許容される塩としては、リドカイン塩酸塩及びその水和物やリドカイン硫酸塩などが挙げられる。本発明では複数種類の塩を組み合わせて使用してもよい。リドカイン及び/又はその薬学上許容される塩はいずれも公知物質であり、歯科における局所麻酔剤として、胃カメラの使用時の咽喉部麻酔として、更には、頻脈に対する薬として用いられている。本発明では、リドカインとリドカインの薬学上許容される塩とを組み合わせて使用してもよい。全容量に対して2w/v%〜12w/v%、好ましくは4w/v%〜10w/v%、より好ましくは6w/v%〜9w/v%である。100mLに対する配合物のグラム数の比である。水で希釈された後に含嗽剤として用いられることを意味する。従来の院内製剤(予め水で希釈されている含嗽剤)と比べて、患者が保存すべき量が大幅に低減されている。【0013】アズレンスルホン酸ナトリウムとは、1,4−ジメチル−7−イソプロピルアズレン−3−スルホン酸ナトリウム及びその水和物をいう。トローチ剤、点眼液や抗潰瘍剤などに用いられている。全容量に対して0.1w/v%〜4w/v%、好ましくは0.2w/v%〜2w/v%、より好ましくは0.3w/v%〜0.8w/v%である。水で希釈された後に含嗽剤として用いられることを意味する。従来の院内製剤(予め水で希釈されている含嗽剤)と比べて、患者が保存すべき量が大幅に低減されている。上記の有効成分を溶解する溶媒は、下記(1)〜(3)からなる群より選ばれるいずれかである。日本薬局方の1211頁に「プロピレングリコール」として定義されている物質である。日本薬局方の1292〜1293頁に「マクロゴール400」として定義されている物質である。日本薬局方の576〜577頁に「濃グリセリン」として定義されている物質をいう。(1)〜(3)のなかでは、(1)のプロピレングリコールが好ましい。全容量に対して55w/v%〜95w/v%、好ましくは60w/v%〜80w/v%、より好ましくは65w/v%〜75w/v%である。澄明な製剤とすることができる。澄明な製剤は有効成分が均一化されている点で有利である。全容量に対して65w/v%〜75w/v%である。澄明な製剤とすることができる。全容量に対して65w/v%〜75w/v%である。澄明な製剤とすることができる。注射用水などが挙げられる。好ましくは精製水である。pHは6.0〜8.5、好ましくは7.0〜8.3、より好ましくは7.5〜8.1である。pH6.0が未満であると、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定性が低下する。水で希釈した際にリドカインの沈殿による濁りが生じる。リドカインの沈殿による濁りは、含嗽剤中におけるリドカインの不均一化をもたらすものであり、含嗽剤の薬理効果が低減する点で不利である。水で希釈した際に澄明な含嗽剤を得ることができる。澄明な含嗽剤は、有効成分が含嗽剤中に均一に存在していることを意味するものであり、含嗽剤の薬理効果発現の点で有利である。構成する各成分の配合量の調節及び/又は後記のpH調整剤により行うことができる。弱酸及びその塩を含まない。弱酸及びその塩の微粒子の沈殿を生じさせ、この沈殿は製剤の性状(性状の低下は品質の低下をもたらす)や外観の点で不利である。本発明における弱酸とは、25°Cにおける酸解離定数(pKa)が2以上のものをいう。弱酸には有機弱酸と無機弱酸とが含まれる。有機弱酸の具体例としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、炭酸や酢酸などがあげられる。有機弱酸の塩の具体例としては、クエン酸ナトリウムや酢酸ナトリウムなどがあげられる。無機弱酸の具体例としては、リン酸やホウ酸などがあげられる。無機弱酸の塩の具体例としては、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物やホウ砂などがあげられる。任意成分として非イオン性界面活性剤を配合することできる。非イオン性界面活性剤を配合すると、うがい時のぬれや泡立ち、更には香料や防腐剤の溶解補助の点で有利である。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルや、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、より好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40などがあげられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、ポリソルベート60やポリソルベート80などがあげられる。いずれの非イオン性界面活性剤も公知物質であり、市場において容易に入手可能である。全容量に対して0.1w/v%〜3w/v%、好ましくは0.3w/v%〜2w/v%、より好ましくは0.4w/v%〜1.6w/v%である。上記の配合量であると、溶解補助作用やうがい時のぬれや泡立ちを、経済性を満たす範囲で得ることができる。本発明の効果を妨げない範囲で添加剤を配合することができる。pH調整剤などがあげられる。いずれも公知物質であり、市場において容易に入手可能である。甘味剤としては、サッカリンナトリウム、スクラロース、アスパルテーム、タウマチンや、ステビアエキスなどが挙げられる。好ましくはサッカリンナトリウム及びスクラロースである。香料としては、レモン油、ウイキョウ油、ペパーミント油、メントール、ハッカ油や、ユーカリ油などが挙げられる。好ましくはレモン油、ウイキョウ油及びペパーミント油である。防腐剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル類や、チモールなどが挙げられる。好ましくは塩化セチルピリジニウム及びパラオキシ安息香酸メチルである。全容量に対して0.01w/v%〜0.095w/v%である。塩化セチルピリジニウムは、その殺菌作用を利用して防腐剤としてだけでなく、殺菌剤として配合することもできる。全容量に対して0.25w/v%〜1w/v%である。ナトリウムや水酸化カリウム、これらの薬学上許容される塩などが挙げられる。好ましくは塩酸及び水酸化ナトリウム並びにその薬学上許容される塩である。好ましくは塩酸及び水酸化ナトリウムである。以下の工程により製造することができる。リドカイン及び/又はその薬学上許容される塩を、そのままプロピレングリコールなどの溶媒に溶解させ、次いで、必要に応じて塩化セチルピリジニウムなどの防腐剤や、非イオン性界面活性剤を配合して、リドカイン及び/又はその薬学上許容される塩の溶液を生成する。水で希釈された後に含嗽剤として用いられる。1mLを水で100mLに希釈して含嗽剤とする。2mLあるいは3mLを水で100mLに希釈したものを含嗽剤として用いてもよい。従来の院内製剤(予め水で希釈されている含嗽剤)と比べて、有効成分を高濃度で配合しているため、その嵩(容量)が院内製剤のおおよそ100分の1となっている。したがって、患者(主にガン患者)は、院内製剤のように大量の液剤を取り扱う必要が無く、病院内や外出時に容易に携帯ができ、必要に応じて簡便にうがいをすることができる。使用することで、患者のQOLやコンプライアンスを更に向上させることができる。以下、実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。実施例1リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.3g、及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH6.4に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解させ、精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは6.41であった。実施例2リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.4g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH7.4に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解させ、精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.48であった。実施例3リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.6g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH8.1に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解させ、精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは8.15であった。比較例1リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.4g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH5.4に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解させ、精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは5.46であった。比較例2リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.4g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH8.6に調整した。アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解させ、精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは8.67であった。上記及び後記の各実施例及び比較例で使用した試薬の商品名及び入手先は以下の通りである。実施例1〜3及び比較例1〜2の各液体組成物の配合を以下の表1に示す。表1中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比(w/v%)である。試験終了時に、液体組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のpHを測定した。液体組成物1mLを精製水で20mLに希釈し、分光光度計(島津製作所、UV−2450)を用いて570nmの吸光度を測定した。残存率は次式で求めた。残存率(%)=熱苛酷後の測定値/開始時の測定値×100pH測定pHメーター(堀場製作所、F−21)で測定した。【表2】AZ:アズレンスルホン酸ナトリウムの略なお、実施例3のAZ残存率が100%を超えているのは測定誤差によるものと、比較例2の場合は濁り始めの残存率値であると推測される。表2より、実施例1〜3の液体組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウムは過酷試験後においても安定であった。pHが6.0未満(比較例1)であるとアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が90%を下回り、pHが8.5を上回る(比較例2)と液体組成物を水で希釈した際にリドカインによる濁りが生じた。20gにリドカイン塩酸塩8gを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加し溶解させた。0.4g、プロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.5に調整し、サッカリンナトリウム0.25g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水で100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.58であった。実施例5プロピレングリコール45g、濃グリセリン20gにリドカイン塩酸塩8gを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加し溶解させた。0.4g、プロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.6に調整し、サッカリンナトリウム0.25g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水で100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.69であった。実施例6リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.6g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.7に調整し、サッカリンナトリウム0.12g、スクラロース0.12g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.80であった。実施例7リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.6g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.8に調整し、サッカリンナトリウム0.25g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.89であった。実施例8リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール65g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.6g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.8に調整し、スクラロース0.25g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.91であった。実施例4〜8の各液体組成物の配合を以下の表3に示す。表3中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比(w/v%)である。試験終了時に、アズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のpHを測定した。各測定手順は実施例1〜3の熱苛酷試験で用いたものと同じであった。表4より、実施例4〜8の液体組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウムは過酷試験後においても安定であった。実施例4〜8の液体組成物では、リドカインの沈殿による濁りが生じず、組成物は澄明で安定であった。【0051】さらに実施例6〜8について熱苛酷試験(50°Cで3箇月間)を実施した。試験開始時及び試験終了時に、リドカイン又はその塩の残存率と、液体組成物のpHを測定した。表5より、実施例6〜8の液体組成物中のリドカインは過酷試験後においても安定であった。実施例6及び8のリドカイン残存率が100%を超えるのは、測定誤差と推測される。実施例9リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール70g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.6g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.7に調整し、スクラロース0.25g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.82であった。実施例10リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール70g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。0.4g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.8に調整し、スクラロース0.25g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.94であった。実施例9〜10の各液体組成物の配合を以下の表6に示す。表6中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比(w/v%)である。実施例9〜10の各液体組成物について、熱苛酷試験(60°Cで8週間)を実施した。試験開始時、及び試験終了時に、リドカイン及びアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のpHを測定した。各測定手順は実施例4〜8の熱苛酷試験で用いたものと同じであった。表7より、実施例9〜10の液体組成物中のリドカイン及びアズレンスルホン酸ナトリウムはいずれも過酷試験後においても安定であった。実施例11リドカイン6.92gに5mol/L塩酸5.6mLを加え、リドカインを撹拌下溶解させ、プロピレングリコール50g、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加した。1g及びプロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.8に調整し、サッカリンナトリウム0.3g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水を用いて100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.95であった。40gにリドカイン塩酸塩5gを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加し溶解させた。0.4g、プロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.8に調整し、サッカリンナトリウム0.26g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水で100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.97であった。実施例13プロピレングリコール90gにリドカイン塩酸塩2gを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加し溶解させた。0.4g、プロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.6に調整し、サッカリンナトリウム0.28g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水で100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.82であった。70gにリドカイン塩酸塩6gを撹拌下溶解させ、塩化セチルピリジニウム0.05gを添加し溶解させた。0.4g、プロピレングリコール5gよりなる溶液を添加し撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.6に調整し、サッカリンナトリウム0.26g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水で100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.77であった。実施例15プロピレングリコール70gにリドカイン塩酸塩8gを撹拌下溶解させ、パラオキシ安息香酸メチル0.02gを添加し溶解させた。2mol/L水酸化ナトリウム溶液を用いてpH7.7に調整し、サッカリンナトリウム0.32g、アズレンスルホン酸ナトリウム0.4gを添加し溶解した。精製水で100mLにメスアップした。得られた液体組成物のpHは7.96であった。実施例11〜15の各液体組成物の配合を以下の表8に示す。表8中、塩酸、水酸化ナトリウム及び精製水を除く各成分の値は、液体組成物100mLに対す各成分のグラム数の比(w/v%)である。非イオン性界面活性剤を配合しない実施例15の液体組成物ついて、熱苛酷試験(60°Cで3週間)を実施した。試験開始時、及び試験終了時に、リドカイン塩酸塩及びアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率と、液体組成物のpHを測定した。各測定手順は実施例4〜8の熱苛酷試験で用いたものと同じであった。表9より、非イオン性界面活性剤を配合しない実施例15の液体組成物中のリドカイン及びアズレンスルホン酸ナトリウムはいずれも過酷試験後においても安定であった。ekouhou.net。