検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。デルタ型グルタミン酸受容体(GluD)は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリーに属し、GluD1とGluD2の各サブユニットがホモ4量体を形成する。GluDはアミノ酸配列からはグルタミン酸受容体に属するものの、グルタミン酸結合によっては活性化されず、内因性リガンドが不明であることから長らく孤児受容体と呼ばれていた。シナプス前部から分泌されるCblnファミリー分子とグリア細胞から放出されるD-セリンがGluD2の内因性のリガンドであることが明らかになった。シナプス後部に発現するGluD2は、シナプス前部に存在するニューレキシン及びCbln1と3者コンプレックスを形成するとで、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する。GluD2の細胞内C末端はシナプス可塑性に寄与する。GluD1もGluD2同様なリガンドやシグナル伝達機構をもつと考えられている。GluD自身がイオンチャネル活性を持つかは、確定していない。近年のヒトゲノム解析研究から、GluDは精神疾患との関連が示唆されている。name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref>。'''図1'''に示すように、GluD1とGluD2の各サブユニットがホモ4量体として主に機能する。GluD1とGluD2が同じ神経細胞においてヘテロ4量体を形成する場合があるかはよく分かっていない。その[[樹状突起]]の[[棘突起]]に局在する。name=Yamasaki2011><pubmed>21368048</pubmed></ref>にも発現している。name=Hepp2014><pubmed>25001082</pubmed></ref>。小脳[[顆粒細胞]]の[[軸索]]は[[平行線維]]と呼ばれ、小脳[[プルキンエ細胞]]の遠位樹状突起の[[棘突起]]上において[[シナプス]]を形成する。name=Kashiwabuchi1995><pubmed>7736576</pubmed></ref>。name=Ito2001><pubmed>11427694</pubmed></ref>されることが知られており、この現象が小脳[[運動学習]]に重要な働きをすると考えられているが、GluD2欠損マウスではLTDが障害される。このように、GluD2は平行線維-プルキンエ細胞シナプスにおいて[[シナプス形成]]と[[シナプス可塑性]]という2つの機能を担う。GluD2が実際にどのように機能するかは、GluD2欠損マウスのプルキンエ細胞にGluD2の各領域の変異体を導入することによる、表現型回復実験を通して明らかになった。GluD2の細胞内C末端は、[[PSD-93]]、[[PTPMEG]]、[[デルフィリン]]などの[[PDZタンパク質]]と結合する('''図1''')。この中で、PTPMEGとの結合が、そのチロシン[[脱リン酸化酵素]]活性によってLTDの誘導に重要な働きをすることが示された。[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の[[GluA2]]サブユニットのC末端には[[GRIP]]が結合し、定常状態ではAMPA型グルタミン酸受容体はシナプス後部の細胞膜に繋留されている。平行線維刺激によって神経活動が亢進すると、シナプス後部に存在する[[代謝型グルタミン酸受容体1型]]([[mGluR1]])が活性化される。同時に登上線維刺激あるいはプルキンエ細胞[[脱分極]]によって細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度が上昇すると[[プロテインキナーゼC]]([[PKC]])が一定時間活性化される。するとGRIPが乖離し、AMPA型グルタミン酸受容体が側方拡散できるようになり、棘突起周辺に存在する特定の部位に到達するとAMPA型グルタミン酸受容体はエンドサイトーシスされる。このような平行線維と登上線維活動亢進に引き続く一連の現象の結果、シナプス後部のAMPA型グルタミン酸受容体の数が減少し、平行線維シナプス伝達が減弱することがLTDの実体である('''図2''')。GluA2-S880の近傍には[[チロシン]]残基(Y876)が存在し、Y876がリン酸化されているとLTD誘導に必要なPKCによるS880のリン酸化が抑制される。GluD2のC末端に結合したPTPMEGがシナプス後部に存在すると、GluA2-Y876が脱リン酸化状態となりはじめてLTDが誘導可能な状態となる。このように、GluD2の機能はLTDの起き易さを制御する門番としての役割を果たすと考えられる('''図2''')。GluD2の細胞外領域は、N末端領域とリガンド結合領域から構成される('''図1''')。name=Kakegawa2009><pubmed>19420242</pubmed></ref>。name=Matsuda2010><pubmed>20395510</pubmed></ref>。Cbln1は[[C1q]]/[[TNF]]スーパーファミリーに属する糖タンパク質であり、小脳顆粒細胞から分泌される。name=Matsuda2011><pubmed>21410790</pubmed></ref>。ニューレキシン、Cbln1、GluD2が3者コンプレックスを形成して、シナプス前部にシナプス小胞を集め、シナプス後部にGluD2やその結合タンパク質、さらにはAMPA受容体などを集積させることが明らかにされている。ニューレキシン-Cbln1-GluD2の3者コンプレックスは、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する('''図3''')。name=Elegheert2016><pubmed>27418511</pubmed></ref>。GluD2のリガンド結合領域には[[D-セリン|<small>D</small>-セリン]]や[[グリシン]]が結合することが、構造学的研究から明らかになった。name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref>。name=Hirai2005><pubmed>15592450</pubmed></ref>。したがって、GluD2のリガンド結合領域は少なくとも成熟後のプルキンエ細胞においてはLTDやシナプス形成には寄与しないと考えられる。D-セリンを投与すると、培養プルキンエ細胞では[[AMPA型グルタミン酸受容体]]のエンドサイトーシスが誘導され、小脳切片では平行線維-プルキンエ細胞シナプス伝達が低下して平行線維シナプスでLTDが起きる。GluD2欠損マウスや、リガンド結合部位GluD2変異体を発現するプルキンエ細胞ではこれらの現象は起きない。name=Kono2018><pubmed>30382582</pubmed></ref>。<small>D</small>-セリン投与によって誘導されるLTDには影響しない。このように、<small>D</small>-セリンがGluD2のリガンド結合領域に結合することによって、新たなシナプス可塑性(<small>D</small>-セリンLTD)が引き起こされることが明らかとなった。name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref>。成熟後の小脳には<small>D</small>-セリンはほとんど検出できないが、生後発達期には豊富に存在する。name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref>。name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref>。name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref>。イオンチャネル型グルタミン酸受容体のチャネルポアを形成する膜貫通領域は進化的に保存されている('''図1''')。name=Torashima2009><pubmed>19614753</pubmed></ref>。従って、少なくともLTDの誘導過程においては、GluD2はイオンチャネルとして機能する必要がないと考えられる。name=Ady2014><pubmed>24357660</pubmed></ref>。name=Hartmann2008><pubmed>18701065</pubmed></ref>。GluD2のチャネル活性として報告されたシナプス後電流もTRPC3電流を観察していた可能性があり、GluD2がイオンチャネルとして機能するか否かは、未だ結論が出ていない。name=Hepp2014><pubmed>25001082</pubmed></ref>。Cblnファミリーには、Cbln1の他に[[Cbln2]]~[[Cbln4|4]]が存在し、これらも脳の様々な領域に発現していることから、小脳外におけるGluD2もCbln、ニューレキシンとともに、シナプス形成とシナプス可塑性に寄与していると考えられる。[[扁桃体中心核]]、小脳皮質など、多くの脳領域に発現するほか、[[内耳]]の[[有毛細胞]]に強く発現している。vitroにて結合する。name=Konno2014><pubmed>24872547</pubmed></ref>。GluD1欠損マウスでは同シナプスが減少するので、GluD2と同様、ニューレキシン-Cbln1-GluD1の3者コンプレックスがシナプス形成に寄与していると考えられる。以下に述べるヒトゲノム研究の成果も併せ、[[精神疾患]]との関連が示唆される。GluD1の細胞内シグナリングについてはまだ十分分かっていない。name=Suryavanshi2016><pubmed>27231330</pubmed></ref>。GluD1のC末端にもGluD2と同じPDZタンパク質が結合するので、シグナリング経路を共有する可能性がある。GluD遺伝子は、[[マウス]]ではGrid、[[ヒト]]ではGRIDと呼ばれる。10q23、4q22に存在する。name=Wang2003><pubmed>12752376</pubmed></ref>。name=Coutelier2015><pubmed>25841024</pubmed></ref>。した高次の脳機能の障害が、GluD2欠損による小脳の非運動性機能の障害に起因するのか、小脳以外に発現しているGluD2の機能を反映した異常なのかは明らかではない。name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref>。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。