(循環器内科)2009年,抗血栓療法の新たな時代が幕を開けた。otamixaban)の検討結果であった。抗血栓薬について検討したトライアルに対する最大の焦点は,「出血リスクを最小限に留めつつも血栓によるイベントを抑制する」という難題に応えられるか否かである。臨床試験で認められた安全性・有効性はいつ・だれに・どのように用いれば発揮されるのか,既存薬の役割はどう変わるのか。ここでは,新旧抗血栓薬に対する期待とともに,いま日本の臨床家が行うべき治療のあり方について,日本の血栓症研究をリードする,東海大学の後藤信哉氏に解説してもらった。臨床試験と実臨床との乖離ランダム化比較試験(RCT)という手法は,新薬・新規治療法などの有効性や安全性を,従来治療と比較する方法としては,科学的価値の高いものである。ESC2009において発表されたいずれの試験も,臨床医学の「科学化」という観点では価値の高い試験であった。今回発表された多くの試験は,臨床医学を支える「科学」と「実臨床」の乖離の拡大を認識させたという,無視できない問題も提起した。RE-LY試験は,心房細動患者の血栓塞栓症予防において,従来薬のワルファリンと新たに開発された経口抗トロンビン薬dabigatranの有効性・安全性を,オープンラベルで比較した重要な試験である。試験の表面だけをみれば,dabigatran群はワルファリン群にくらべ,血栓塞栓症発症リスクに差がなく,重篤な出血性合併症のリスクは低いともとれる。注意しなければならないのは,ワルファリン群で生じた重篤な出血性合併症の発症率である。予防介入であるにもかかわらず,ワルファリン治療が年間3%を超える重篤な出血性合併症を生じさせたことは,欧米で行われたRE-LY試験とわが国の医療実態がいかに乖離しているかを示している。RCTは特定の患者集団を対象とした臨床医学の科学である。「世界中の心房細動患者」を対象にすることは不可能であるため,世界各国から数万例程度の現実的に追跡可能な症例を「無作為」に選択し,その選択された症例をワルファリン群,dabigatran群に「ランダムに」割り付ける。それを観察して比較した結果を「世界中の心房細動患者」に適応できるというのが"Evidence-Based-Medcine"を正当化するロジックである。実際には,「世界中の心房細動患者」の血栓・出血リスクには大きなばらつきがある。出血イベント・血栓イベントが「世界中の心房細動患者」にランダムに起こるのでなく,「特定地域の特定の心房細動患者」に限局的に起こるのであれば,RCTの結果を「世界中の心房細動患者」のすべてに当てはめることはできない。少なくとも筆者の知るかぎりにおいて,心房細動の予防介入にワルファリンを使用して「重篤な出血イベントを年間3%以上」発症させている日本の医療施設は皆無であろう。結果をそのまま輸入することはできないわが国の薬剤の認可承認において,国内中心の臨床試験の結果を基にすべきか,国際共同試験に参加してその結果に基づいての認可承認とすべきかについては長年議論が続いている。RCTで検証できるのは,「心房細動」などの一般的な疾患に対し,均一の医療環境を基盤として新規介入を追加させたときの有効性である。この前提を満たせば,「世界中の心房細動患者」を対象として有効性・安全性を検証する国際共同試験に参加し,その科学的成果に基づいてわが国における薬剤の認可承認を考えることには意味がある。前述のように「世界中の心房細動患者」の血栓・出血リスクが不均一で,「日本人の心房細動患者」との乖離が著しいとすれば,国際共同試験の結果に基づいた薬剤の認可承認にはリスクがある。RCTでは,治療介入の有効性・安全性を「一定の条件を満たした患者集団」で検証するわけであるから,本来,個々の患者での有効性・安全性を規制当局が担保することは不可能である。個々の患者に対する個々の薬剤の有効性・安全性を科学的に評価できる方法が確立するまでの間は,「一定の条件を満たした患者集団」に対する有効性・安全性のみを担保した条件で,各国が独自に薬剤の認可承認を行うことになろう。この条件の限定性を広く患者一般,国民一般に説明し,そのうえで個々の医師が個々の患者とのインフォームドコンセントに基づいて薬剤の使用の可否を決めることが,もっとも妥当な医療介入の選択法であることを実感させたESC2009であった。熟練を要するワルファリン投与,しかし有効性と安全性は高い現在,心房細動患者の塞栓症予防に汎用されているワルファリンは,複数の凝固因子の機能的完成を阻害するきわめて強力な抗凝固薬である。ワルファリンは血漿蛋白に結合してしまうため,体内で有効性を発揮するのは,蛋白結合を逃れたわずかなワルファリンのみである。肝臓における凝固因子の完成に寄与する酵素には個人差が大きく,ワルファリンの投与量と効果発現の間にも個人差が生じる。ワルファリンの代謝酵素の活性は,他の多くの薬剤,食事内容により影響を受けるため,その薬効も併用薬や食事の影響を受けやすい。個別の症例に対して個別の医師が個別の方法を用いて職人的に使用すれば,ワルファリンはきわめて有効かつ安全な薬剤であるが,それには薬効のモニタリングを要し,マニュアル化が難しいとの問題があった。このため,医師免許を取得したばかりの医師であっても,ベテランと同じように有効・安全に使用できる新薬の開発が期待されていた。■ヘパリンの作用は間接的,ワルファリンの作用はばらつきが大ワルファリンおよびヘパリンは,現在もっとも汎用されている抗凝固薬である。静注薬であるヘパリンは,おもに動脈,静脈血栓症の急性期治療に用いられ,経口薬であるワルファリンは,おもに塞栓症の再発予防や心房細動による塞栓予防に用いられてきた。あるdabigatranやotamixabanは,既存のヘパリンやワルファリンとは異なり,活性型凝固因子を直接阻害する薬剤であり,投与量?効果反応が安定している。食物などの影響を受けず,治療濃度域が広いため血液凝固モニタリングを要さないとも言われている。otamixabanはXa因子を直接阻害するのに対し,dabigatranはトロンビンを直接阻害。静注薬otamixabanはヘパリンに代わる抗凝固薬として,経口薬dabigatranはワルファリンに代わる抗凝固薬として期待されている。RE-LY試験:二重盲検でなかったことが惜しまれるRE-LY試験は,国際共同,前向き,ランダム化,オープン試験である。2?3を標的とするワルファリン治療とdabigatranを比較すると,dabigatran群ではワルファリン群に劣らない血栓イベント発症予防効果が認められ,重篤な出血性合併症の発症は少ない,との結果を示した。本試験のデザイン上の欠点は,ワルファリン群とdabigatran群の割り付けにおいて二重盲検が行われなかったことである。医師,患者ともに新薬に対する期待に基づくプラセボ効果がdabigatran群のみかけの有効性,安全性の向上に寄与した可能性を否定できないことが限界となるdabigatranに対するわが国の対応はどうあるべきかRE-LY試験は,「世界中の心房細動患者」を代表する仮想的な心房細動患者に対し,dabigatranのワルファリンに対する非劣性を示したという点に意義がある。前述のようにワルファリン群の出血性合併症は年間3%を超えており,わが国の医療実態との乖離は著しい。日本の医師の多くはINRを個別に目標設定し,出血リスクに細心の注意を払いながら治療を行っている。RE-LY試験は臨床医学を支える「科学」として価値のある試験であったが,わが国の日常臨床に直接影響を与える試験とは言い難い。少数の日本人症例を含む「世界中の心房細動患者」を対象とした本試験の結果を根拠として,dabigatranが日本で認可承認されるような事態が起きた場合には,ワルファリンのような匙加減のきかないdabigatranが,ワルファリンであれば投与されなかった症例に過剰介入されることで,ワルファリンを使用せず,その結果起こることのなかった重篤な出血性合併症を日本全体で増やすことがないように十分に注意する必要がある。ワルファリンが強く必要でありながら,代謝,食事嗜好,併用薬などの影響によりワルファリン介入のできなかった少数の症例にはdabigatranが大きな福音となる可能性がある。1139-51)脳卒中高リスクの心房細動患者でdabigatranのワルファリンに対する非劣性と安全性が認められるデザイン●PROBE,日本を含む44か国951施設。象●高リスク心房細動患者18,113例。110mg群は110mg×2回/日,150mg群は150mg×2回/日。両群ともアスピリン(<100mg/日),その他の抗血小板薬の使用を許可。