p<0.001)のほうが有意に多かった。349-60)は,急性心筋梗塞患者において,抗血小板薬アスピリンが急性心筋梗塞の院内死亡率を25%程度減少させることを示し,この結果は世界の臨床家に大きなインパクトを与えた。ISIS-2試験の発表前にも,抗凝固薬ヘパリンが不安定狭心症における心筋梗塞の発症を予防することが報告されている。両者が有効であることは理解されていた。経口投与で用いることのできる唯一の抗凝固薬ワルファリンは,作用発現の個人差や併用薬・食事嗜好との相互作用を鑑みると,塞栓症抑制というベネフィットが出血性合併症のリスクを上回ることはないと考えられていた。今後,新規の経口抗凝固薬である経口抗トロンビン薬,抗Xa薬の開発が進めば,現在抗血小板介入に偏っている急性冠症候群の抗血栓治療に,抗凝固介入という選択肢が増える可能性はある。急性冠症候群の予後は過去20年間で著しく改善した。アスピリンやチエノピリジンは,心血管死亡といった真に避けるべきハードエンドポイントを激減させた。近年の臨床試験では心血管死亡+心筋梗塞+脳卒中などの複合エンドポイントが検討されるようになり,複合エンドポイントでの発生率は高いようにみえるが,実際のイベントの多くは心筋逸脱酵素の上昇により示される無症候性のイベントに過ぎない。わが国をはじめ急性期の冠動脈インターベンション治療も一般化しているため,標準治療としてはアスピリン/クロピドグレル(チエノピリジン)で心血管イベント発症予防効果は,一般的にはすでに十分であろう。著しくリスクの高い症例や,インターベンション中に血栓イベントが起こった場合に対応できない症例などの特殊な症例については,アドホックに使用する経静脈的な抗血小板薬などに若干の期待もある。アスピリン/クロピドグレルの抗血栓効果は十分に強力であるが,とくに長期投与に際しては,出血性合併症の発現リスクにも十分な配慮が必要である。将来的には,出血リスクを増加させないまったく新しいコンセプトの抗血小板薬の開発に期待したい。アスピリンとP2Y12拮抗薬(ticagrelor,クロピドグレル)の違い■いずれも血小板に作用し,血小板凝集を抑制するアスピリンもP2Y12拮抗薬も,血小板の活性化を抑えることにより,抗血栓作用をもたらす薬剤である。血小板の活性化は,大きく分けると活性化シグナルと抑制シグナルで制御されており,活性化シグナルを阻害するのがアスピリン,抑制シグナルを促進する(正確には,抑制シグナルの抑制を阻害する)のがP2Y12拮抗薬である(図)。(心原性脳塞栓症を除く)の再発抑制」と「PCIが適応される急性冠症候群」に限られる。,「PCIが適応される急性冠症候群」にクロピドグレルを投与する場合はアスピリンを併用しなければならない。■新規P2Y12拮抗薬ticagrelorとクロピドグレルの違いクロピドグレルは投与後にP450によって活性化されるプロドラッグであるため,薬効の度合いや薬効発現までの時間,薬効持続時間などに人種差・個人差が生じるといわれている。ticagrelorはP450の代謝を要さない薬剤であるため,薬効やその持続時間が安定すると考えられている。7試験:アスピリン/クロピドグレルは標準用量で十分クロピドグレルは肝臓にて代謝されるプロドラッグであり,その標的であるP2Y12は,300mgのクロピドグレルローディングによって速やかに100%阻害されるとは考えにくい。7試験の主旨には意義があるが,結果をみると,高用量群と標準用量群のイベント抑制効果に差が示されなかった。前述のように,アスピリン/クロピドグレルの標準的治療は,すでに心血管死亡などの真に予防すべきハードエンドポイントを十分に抑制できていると考えられる。冠動脈インターベンション施行例に認められた,急性期の大量投与による心筋障害の減少効果が,長期的に意義を持つか否かの判断には十分な注意が必要である。象●24時間以内にPCI予定のACS患者25,087例。2倍用量群は,600mgローディング→150mg/日×7日→75mg/日。クロピドグレル通常用量群は,300mgローディング→75mg/日。アスピリン高用量群は300?325mg/日,アスピリン低用量群は75?100mg/日。一次エンドポイント(30日後における心血管死+心筋梗塞+脳卒中)●アスピリン高用量群とアスピリン低用量群に有意差なし。2倍用量群とクロピドグレル通常用量群に有意差なし。安全性(大出血)●アスピリン2群間に有意差なし。クロピドグレル2群間にTIMI分類の大出血に有意差なし。致死性の大出血などはクロピドグレル2倍用量群のほうが有意に多かった。PLATO試験:ticagrelor群に有利な試験デザインクロピドグレルはプロドラッグであり,300mgのローディングでP2Y12を100%阻害することはできない。P2Y12をより強力に阻害するP2Y12阻害薬であれば,血栓イベントのさらなる減少を期待できる。以前にプラスグレルの臨床試験が示したように,強力なP2Y12阻害は出血イベントを増加させるため,「いかにして出血イベントを増加させずに血栓イベントを減少させるか」(ないしそのように見せる)が重要になる。PLATO試験では,冠動脈造影前にランダム化を行うことにより,冠動脈バイパス手術に回る症例を試験に含めることに成功した。プロドラッグであると同時に作用が不可逆的であるクロピドグレルは,投与中止後も抗血小板効果が継続するため,緊急バイパス手術での輸血量が増える。ticagrelorは可逆的なP2Y12阻害薬であり中止後の薬効消失が早いため,緊急バイパス手術時の薬効をコントロールすることが可能である。本試験ではこのticagrelorの性質をうまく利用し,試験全体としてみるとticagrelorは出血性合併症を著しく増加させることなく血栓イベントを予防したように見せた。過剰なP2Y12阻害が出血性合併症の発症リスク増加に寄与することにおいてticagrelorが例外であることはあり得ないので,バイパス手術と無関係の出血性合併症はticagrelor群にて増加している。PLATO試験は認可承認を目指したきわめて戦略的なデザイン下で行われ,その結果,臨床科学としての中立性に若干の疑問を残した。1045-57)急性冠症候群患者でticagrelorがクロピドグレルより心血管イベントを抑制,大出血リスクの上昇なしデザイン●ランダム割付け,二重盲検,43ヵ国862施設。入●ticagrelor群は180mgローディング→90mg×2回/日,クロピドグレル群では300mgローディング(ランダム化前にクロピドグレルが未投与の対象のみ)→75mg/日。0.77?0.92,p<0.001)。11.2%,p=0.43)。3.8%,p=0.03)。7.8%,p<0.001)。本試験は第II相試験である。第III相試験の実施が可能なことを示した。1988年に発表されたISIS-2試験は,アスピリンによって避けるべき血栓イベントである心血管死亡率が減少することを示した。この試験の結果はただちに実臨床へ影響を与えた。現在,急性冠症候群の予後は著しく改善している。「一般的な急性冠症候群」については,現在の標準治療である未分画ヘパリン,急性期のインターベンション,アスピリン/クロピドグレルにより基本的には問題なく治療できる。今後の臨床試験はこれらの標準治療では十分な効果を得ることのできない,少数の「特殊な急性冠症候群」を対象とするものにならざるを得ない。試験としての困難性は増加し,かつ試験成功後の市場も小さい。急性冠症候群の領域では個別医療に対応できる,個別的な薬剤開発の仕組みが必要であろう。787-95)otamixabanの用量決定試験が終了,0.105,0.140mg/kg/時間が今後の第III相試験の候補にデザイン●ランダム割付け,二重盲検,36ヵ国196施設,第II相。象●発症後24時間以内の非ST上昇型ACS患者3,241例。0.035群,0.070群,0.105群,0.140群,0.175群ではそれぞれ,0.08mg/kgボーラス投与後,0.035?0.175mg/kg/時間を注入。未分画ヘパリン+eptifibatide群では,未分画ヘパリン(60IU/kgを静脈内ボーラス投与後,12IU/kg/時間)+eptifibatide(180μg/kgを静脈内ボーラス投与後,1.0?2.0μg/kg/分)を注入。一次エンドポイント(7日後の死亡+心筋梗塞+緊急の血行再建術+GPIIb/IIIa阻害薬による救済)●すべてのotamixaban群で未分画ヘパリン+eptifibatide群との有意差なし。0.32?0.91)。安全性(出血)●0.175群はすべてのotamixaban群で未分画ヘパリン+eptifibatide群より有意に多かったが,他の4群では有意差なし。死因の一位が冠動脈疾患を中心とする血栓性疾患である欧米社会では,冠動脈疾患の一次予防に対する期待が大きい。冠動脈疾患の一次予防効果が示唆された薬剤はアスピリンとスタチンに過ぎない点も,抗血小板薬に対する期待を増加させていた。129-35)でアスピリンの一次予防効果が示されていたこともあり,抗血小板薬には期待が大きかった。止血に必須の役割を演じる血小板機能を阻害すれば,出血性合併症の発症リスクを無視できない。出血との対比におけるアスピリン介入のメリットの有無に関する検証が期待された。AAA試験:アスピリン介入の是非に結論は出ずAAA試験の対象は足関節上腕血圧比(ABI)の低下により動脈硬化が確認された症例であり,厳密な意味では一次予防試験ではない。本試験はスコットランドで施行された試験であり,結果を人類全体に拡張できるか否かも不明である。本試験の観察期間は8年と通常の試験よりも長く,初期の有効性が期間内に希釈された可能性も考えられる。臨床医としての経験的直感から述べると,心血管イベント一次予防のためにはまず禁煙が必須であろう。今後,薬剤介入の有効性が証明されたとしても,禁煙を完了し,さらに30分/日くらいの規則的運動習慣ができ,体重減少に成功し,高血圧,糖尿病などのリスク因子をコントロールしたうえで,薬剤介入の上乗せ効果を期待するのが妥当な治療法と考えられる。G)ABIにて無症候性アテローム性動脈硬化が疑われる患者でアスピリンの心血管イベント予防効果は認められずデザイン●ランダム割付け,プラセボ対照,二重盲検。ないABI≦0.95の50?75歳3,350例。入●アスピリン群では100mgを1日1回投与,プラセボと比較。0.84?1.27)。0.99?2.97)。