検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。/>神経幹細胞は自己複製能を持つだけでなく、中枢神経系を構成する主要な細胞種であるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトのいずれにも分化する多分化能を有している。神経幹細胞の運命決定はサイトカインなどの細胞外因子とエピジェネティックな制御に代表される細胞内在性プログラムによりコントロールされている。発生の過程で細胞が形態的、機能的に特殊性を獲得していく過程。中枢神経系を構成する主要な細胞種であるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトは、共通の神経幹細胞から分化・産生される。神経幹細胞は、発生初期からこれら細胞への多分化能を持っているわけではなく、胎生中期においてまずニューロンのみへの分化能を獲得し、発生が進行した胎生後期にようやくグリア細胞への分化能も獲得して多分化能を持った細胞となる。神経幹細胞の分化はサイトカインなどの細胞外因子等のクロストークのみならず、エピジェネティックなゲノム修飾等の細胞内在性プログラムにより時空間的に制御されている(図1)。bHLH)型転写因子は、神経系においてはプロニューラル遺伝子としてニューロン分化に関与する。differentiation(NeuroD)などが同定されている。哺乳類ホモログで、胎生期に一部のニューロン前駆体において一過性な発現が観られ、中枢神経系では腹側のニューロン分化に、末梢神経系では交感神経や嗅神経の分化に深く関与する(文献1)。Neurog1、Neurog2は中枢神経系でMash1と相補的な部位に発現し、主に背側のニューロン分化に寄与する(文献2)。Math1は小脳外顆粒層の分化に(文献3)、NeuroDはニューロンの成熟において重要な働きを示すことが知られている(文献2)。differentiation(Id)が同定されている(文献4)。Hes因子群は、ニューロンへの分化を促進するプロニューラル遺伝子プロモーター上に結合して発現を抑制したり、Mash1などのプロニューラル因子と直接結合しその機能を阻害することによってニューロンへの分化を抑制する(文献5)。IdはbHLH型転写因子に加え、Eタンパク質群等とヘテロ2量体を形成し、様々な細胞分化を抑制する(文献6)。BMP)やNotchシグナルはこれらの因子の発現を誘導することでニューロン分化を抑制し、神経幹細胞の分化状態をコントロールしている(文献7、8)。ところで、DNAとともにクロマチンを構成するヒストンの修飾が遺伝子発現に大きな影響を与えるため、細胞分化においても重要な働きを示すものと考えられる。HDAC)阻害剤でありかつ長らく抗てんかん薬として利用されてきたバルプロ酸(VPA)の処理により、神経幹細胞内のヒストンアセチル化が亢進し、ニューロン分化が促進されることが報告された(文献9)。この際、前述のNeuroDの発現亢進が見られ、これによりVPAはニューロン分化を促進できるのではないかと推察されている。[[Image:H-nakashima-fig-2.jpg|thumb|350px|<b>図2:胎生中期の神経幹細胞は、アストロサイト特異的遺伝子のプロモーター領域はメチル化を受けており遺伝子の発現が抑制されているが、胎生後期以降になるとそのプロモーター領域の脱メチル化が生じ、アストロサイトへの分化能を獲得する。factor)などのIL-6ファミリーとBMP2等のBMPファミリーに属するサイトカインが重要な役割を担っている(文献10、11)。IL-6ファミリーサイトカインは共通の受容体コンポーネントgp130のホモ2量体形成あるいはgp130とLIF受容体のヘテロ2量対形成を誘導する。この2量体形成により相互に隣接したJanusキナーゼ(JAK)が自己リン酸化することで活性化され、活性化されたJAKは受容体細胞内領域のチロシン残基をリン酸化する。2(SH2)ドメインを介して結合し、近接したJAKによりチロシンリン酸化を受け活性化される。活性化されたSTAT3はホモダイマーを形成後、核へ移行し標的遺伝子の発現を誘導する。factorβ(TGFβ)スーパーファミリーに属するサイトカインで、I型およびII型BMP受容体が2分子ずつ会合したヘテロ4量体を介して細胞内にシグナルを伝達する。BMP-2等のリガンドの結合によって活性化された受容体は転写因子Smad1、Smad5あるいはSmad8のセリン残基をリン酸化することによってそれらを活性化する。活性化されたSmad1/5/8はSmad4とヘテロオリゴマーを形成した後に核へ移行し、標的遺伝子の転写を誘導する。これら2つのサイトカインファミリーによるシグナル伝達経路の下流で活性化されるSTAT3とSmad1は転写共役因子p300を介して複合体を形成することでアストロサイト特異的遺伝子の相乗的な転写活性化を誘導する(文献12)。近年、レチノイン酸(RA)がアストロサイト分化誘導因子であるLIFと相乗的に働くことで、神経幹細胞のアストロサイト分化を促進することが見出された(文献13)。(GFAP)プロモーターへの結合を増強させることにより、神経幹細胞のアストロサイト分化を促進する。神経幹細胞は胎生初期には自己複製のみを繰り返すが、胎生中期になるとニューロンへの分化能を獲得し、胎生後期以降はアストロサイトやオリゴデンドロサイトへの分化能を獲得することで多分化能をもった神経幹細胞として成熟する。発生段階に応じてアストロサイト特異的遺伝子プロモーターが脱メチル化を受けることによりアストロサイト分化誘導性サイトカインに対する応答性を獲得し、胎生後期以降の神経幹細胞ではアストロサイトへの分化が可能となる(文献14)(図2)。プロニューラル遺伝子群の一つであるNuerogはニューロン分化がさかんな胎生中期に高発現しニューロン分化を促進する一方、アストロサイト分化を抑制することが報告されている(文献15)。NeurogはBMP刺激で活性化され形成されたSmad/p300複合体と会合して、LIFとBMP刺激によるSmad/p300/STAT3複合体形成を阻害することでアストロサイトへの分化を抑制する。hedgehog(Shh)の中和抗体の投与によりその機能を阻害するとオリゴデンドロサイトの出現が阻害されることや、逆に異所性にShhを発現させることによりオリゴデンドロサイトを誘導できることから、Shhがオリゴデンドロサイトの分化に重要な役割を果たすことが示されている(文献16)。factor(Olig)1およびOlig2が報告されている(文献17、18、19)。Olig1あるいはOlig2を強制発現させるとオリゴデンドロサイトの分化が促進し、Olig1およびOlig2両方を欠損したマウスではオリゴデンドロサイトが欠如する。Olig1とOlig2の発現はShh欠損マウスでみられなくなることから、Shhにより発現が制御されていると考えられている。これらオリゴデンドロサイト分化を誘導する因子も、ニューロン分化と同様にbHLH型転写因子によって制御されており、HesやIdの発現を誘導するBMPやNotchシグナルはニューロン分化と同様の作用機構によりオリゴデンドロサイト分化も抑制する。1(YY1)が報告された。4(Tcf4)やId4が知られていたが、YY1はこれらのプロモーターに結合しHDACをリクルートすることによって遺伝子発現を抑制しオリゴデンドロサイトへの分化を促進することが示されている(文献20)。細胞分化は緻密なカスケード反応により制御され、一方向性であると考えられてきたが、最近ある種の操作を加えることで、細胞はこのカスケード過程を逆行(脱分化)、あるいは異なる細胞種へ分化転換できることが示されている。cell)を作製できる(文献36、37)。reaggregation)法(文献41)など、分化効率や誘導される神経系細胞にそれぞれ特徴のある分化誘導法が現在までに数多く報告されている。521(Zfp521)が同定された。Zfp521は転写促進因子として機能し、核の中でDNAに結合しニューロン分化に必要な複数の遺伝子の発現をオンにすることで選択的にニューロン分化を誘導することが示された(文献42)。iPS細胞を介さずに神経系細胞へと直接分化誘導する「ダイレクトリプログラミング」の研究も盛んに行われている。1-like(Myt1)、NeuroD1の4つの遺伝子を強制発現させることで、機能的な誘導神経(iN)細胞へと転換できることが示された(文献43)。alpha(Lmx1a)の3つの遺伝子をヒト線維芽細胞に導入することで、直接的に機能的なドーパミン作動性細胞を生成できることが報告された(文献44)。microRNA(miRNA)を用いた分化転換も報告されており、miR-9/9*とmiR-124を発現させることで、ヒト線維芽細胞からニューロンへ直接的な転換を誘導できることも示されている(文献45)。神経幹細胞の各細胞系譜への分化制御はここ数年急速に解明されつつあり、それを応用した神経幹細胞による再生医療の研究が盛んに行われている。iPS細胞の樹立によって、体細胞からES細胞同様の多能性幹細胞が作製可能となり、免役拒絶反応やヒト胚利用による倫理的問題は回避されつつあるが、未分化細胞による奇形種形成や腫瘍形成等の問題は未だ解決されていない。最近ではiPS細胞を介さない「ダイレクトリプログラミング」による研究成果や、安全性の高いiPS細胞の純化精製法の研究により腫瘍形成リスクの低い新たな治療法の開発も進められており、今後さらなる神経再生医療の実現が期待される。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。