全方位的外交を展開し、ロシアや中国だけでなく、CIS諸国を含むアジア諸国やヨーロッパ諸国、アメリカなどとも友好関係を持っている。日本との間も官民両面で友好関係を保っており、両国に大使館を持っている。第二次大戦後シベリア抑留を受けた日本人捕虜は首都タシュケントにも回され、中央アジア最大のバレエ・オペラ劇場たるナヴォイ劇場の工事などに従事したという過去もある。この劇場は1966年のタシュケント地震の際にも全くの無傷という見事な仕事ぶりであった。1999年にCIS集団安全保障体制から脱退した。これ以降、ウズベキスタンは自国の安定に影響を及ぼすタジキスタンとアフガニスタン両国の紛争の解決の手助けをするためタジキスタンのCIS平和維持軍や国連により組織された平和維持軍に参加している。アメリカ合衆国とウズベキスタンの関係は良好であった。2004年にはアメリカ合衆国はウズベキスタンに軍事費の約4分の1に当たる5億USドルを援助、ウズベキスタン政府はアメリカ合衆国軍によるアフガニスタンへの空軍軍事作戦に際しカルシ・ハナバード空軍基地の使用を許可していた[22]。ウズベキスタンはアメリカ合衆国の掲げる世界規模の対テロ戦争の積極的な支持者であり、アフガニスタンとイラクの両地域において支援作戦を展開していた。ウズベキスタンとアメリカ合衆国両国の関係はジョージアやウクライナで2000年代半ばに起きた「色の革命」(後にキルギスへも影響が拡大した)の後、悪化が進んだ。アメリカ合衆国がアンディジャンの流血事件に対して独立した国際調査団参加に名乗りを上げると、両国の関係は極めて悪化、大統領のイスラム・カリモフは外交路線を転換し、人権侵害非難を支持することのなかったロシアや中国に接近する姿勢を見せるようになった。2005年7月後半、ウズベキスタン政府はアメリカ合衆国にアフガニスタン国境に近いカルシ・ハナバード空軍基地から180日以内に撤退するよう命じた。カリモフは9.11後の短期間、アメリカ合衆国に空軍基地使用を申し出ていた。ウズベキスタン人の中には、アンディジャン事件に対する抗議による、アンディジャン地区におけるアメリカ合衆国やイギリスの影響力増加への懸念が撤退命令につながったと考える者もいる。これもまたウズベキスタンと西洋諸国が対立した理由の一つに挙げられている。経済協力機構(ECO、中央アジアの5カ国とアゼルバイジャン、トルコ、イラン、アフガニスタン、パキスタンで構成される)にも所属している。(ジョージア、ウクライナ、アゼルバイジャン、モルドバ)のオブザーバーとなり、1997年に加盟してGUUAMとなったが、2005年に脱退している。(RATS)を開催している。EAECはウズベキスタン、タジキスタン、カザフスタン、キルギス、ロシア、ベラルーシから構成されている。CACOはキルギスとカザフスタンにより設立された中央アジア連合が発展改称する形で設立された組織であり、ウズベキスタンはEAECの創立メンバーとして加盟している。2006年9月、UNESCOはイスラム・カリモフをウズベキスタンの豊かな文化や伝統を保存した功績により表彰した。批判はあるが、ウズベキスタンと西洋諸国の間の関係を発展させた1つの証として捉えられている。2006年10月にはもうひとつウズベキスタンが西洋諸国からの孤立から脱する出来事があった。EUは人権や自由に関して対話を行うため、長きに渡り対立していたウズベキスタンに対して使節団を送る計画があると発表した。アンディジャン事件に関する政府の公式発表と非公式の数字どちらが正しいのかという点に関しては曖昧であったものの、EUは明らかにウズベキスタンに対する経済制裁を弱める意志を見せた。ウズベキスタンの人々の間では、ウズベキスタン政府はロシア連邦と密接な関係を維持しようとしており、2004年から2005年にかけてのウズベキスタンでの抗議はアメリカ合衆国やイギリスにより引き起こされたものであると一般的に考えられている。