BookLive!BookLiveでは、JavaScriptがOFFになっているとご利用いただけない機能があります。JavaScriptを有効にしてご利用ください。生物医学研究の危機=再現性の危機<原因>・お粗末な実験計画(実は基礎研究に欠陥があった!)・実験材料が悪い(培養細胞の汚染=誤認細胞株、他に効かないモノクロナール抗体)・解析の誤り(バッチ効果=ノイズを意味あるものと誤認、pハッキング=統計的検定を繰り返す、ハーキング=実験を行ってからデータ...続きを読むに合う仮説を立てる)<背景>研究競争が熾烈で、研究者に尋常ならざるプレッシャーがかかる。研究を手抜きしても、有名な雑誌に一番最初に発表した研究者のみが報われる。現在、大きな発展を遂げ、その研究成果は社会に大きく貢献してきた。してきたように見える。生物の設計図ともいえるゲノムの解読は進み、新しい診断検査や治療法も生まれている。優れた薬や公衆衛生上のアドバイスも得られる。一方で、例えばアルツハイマー病や転移がん、...続きを読むALSをはじめとする神経疾患の原因や治療については思うように研究は進んでいない。研究は科学雑誌に載ることで一定の評価を得る。雑誌への掲載は研究の「正しさ」を必ずしも担保しない。多くの人に引用されるような影響力の大きな実験であっても、もう一度行って同じ結果が得られる「再現性」がない場合も実は多い。別の研究室で行う場合だけでなく、その研究を発表した研究室でさえ、再現できない例もあるのだ。これにはさまざまな要因がある。実験に用いられる細胞株が、元のものとは変わってしまっている場合。用いる抗体などの物質が、定義されている性質を持っていない場合。血清など、複雑な構成要素を持つ試薬のロットの違い。研究者自身が期待する結果に引きずられてしまう場合。再現性に問題がなくても、例えば細胞での結果を個体に適用できるのか、マウスでの結果はヒトでの結果に当てはまるのかという問題もある。統計処理の十分な知識がなく、解釈が誤っていると思われる例も多い。誤った論文の誤った結果を前提にして、さらに誤った研究が計画され、誤った結果をさらに生じることもある。研究不正など、明らかに意図的なものでなくても、「落とし穴」は数限りなくあるのだ。研究の難しさの根底には、生物自体の複雑さもあるが、生物医学研究の構造的な問題もある。研究は、多くの研究室によりそれぞれバラバラに行われる。各々独立した研究室が公的な資金をめぐって競争状態にある。個々の研究者もそれぞれ成果を上げなければよいポストは得られない。それにはなるべく多くの論文を書かねばならない。発表後に誤りに気が付いたとしても、それを認めればキャリアに傷がつく可能性もある。して誤った論文が撤回されなければ、誤りの上に誤りが築かれることになる。結果、疾患の解明など、真のゴールは遠ざかる。本書は、生命研究にかかわる絡まり合った問題を丁寧に解きほぐしていく。著者の丹念な取材あってのことだが、同時に、本書の執筆に関わった研究者たちの協力的な姿勢も印象的である。大部分の研究者は、不正やズルで利益を得たいわけではない。真実に近づきたいのだ。終章で2つの視点が提示される。1つは、雑誌に発表される多くの研究は、長期的に見れば誤りであること。それらの研究に価値がないわけではなく、それを議論することで先に進むことにつながる。結局のところ、生命研究は「得体のしれないもの」に向き合っているわけで、進むべき方向がわかっているわけではないのだ。した意味で、個々の研究者・研究室の個々の成果というよりも、大きな流れとして生命医学の解明に向かっていくという視点が大切であることになる。研究法の研究のようなメタな視点もさらに重要になっていくだろう。1つは、生命医学研究の進展を加速させるために、逆に、生物医学研究のペースを落とす必要があるのではないかという点。それにより、「量」よりも「質」を追求することが可能になるのではないか。いずれも一朝一夕で達成されることではなく、おそらくは制度自体の改変も必要になってくるのだろうが、著者の論調はどこか明るさも感じさせる。それはこの問題に携わる多くの科学者たちが、問題に前向きに取り組もうとしていることによるのだろう。2019年09月07日とある製薬企業が新薬開発につながる論文を探し、再現しようとした。ところが、論文執筆者たちの協力を得ても、再現できた実験はたったの一割しかなかった。二〇一二年、この「再現性」の問題は『ネイチャー』誌に掲載され、一躍注目を浴びた。本著で紹介されるのは、ノーベル賞受賞者や研究の研究をする研究者たち。実験の...続きを読む場所や材料の数や器具の洗剤によっても結果は左右されるし、そもそも世界共通の実験ルールがないのだから、再現し難いし、科学者のバイアスもあれば熾烈な出世レースもあるのだ。とある製薬企業が新薬開発につながる論文を探し、再現しようとした。ところが、論文執筆者たちの協力を得ても、再現できた実験はたったの一割しかなかった。二〇一二年、この「再現性」の問題は『ネイチャー』誌に掲載され、一躍注目を浴びた。ALSの臨床試験はほとんど失敗している。それは基礎研究でのネズミの数や雌雄のバランスが原因だ。そもそもマウスと人間では生理学的メカニズムが異なるという研究結果もある。安全性試験に通らなくても人間には無害なものの例としては、コーヒーが挙げられる。実験に使われるプラスチックのシャーレ上で増殖する細胞株と人間の腫瘍の細胞では、酸素濃度が四倍も違うので前者のほうが早く増殖する。研究室で使用される抗体がいつの間にか全く別の抗体になっていることもある。研究室にある別の抗体が混入するのだ。誤認細胞は誰にも気づかれぬまま、実験に用いられ、執筆された論文が雑誌に掲載され、それを読んだ人々に引用される。そのようなことが起きるのだろう。それには、科学研究業界における限られた研究費を科学者たちが奪い合う熾烈な出世レースが背景にある。ポストを得る近道は、インパクトファクターの高い雑誌に論文が掲載されることだ。代表格の『ネイチャー』や『サイエンス』や『セル』誌に掲載された論文は自ずと他者に引用される回数も多くなる。引用源の論文の厳密性まで入念に調べる研究者はいない。それに、引用源が間違っているせいで自分の研究も間違っているということが明らかになれば、今までの努力が水泡に帰す。そのような発見を、受け入れたくないと気持ちは理解できる。本著で紹介されるのは、ノーベル賞受賞者や実験の「再現性」や「厳密性」を研究する科学者たち。その中に日本人はいなかった。友達(フィリピンの看護師資格所有)にこの話をしたところ、彼女が看護師時代にディスカッションをした内容を教えてくれた。ある科学者が「子どもにワクチンを打つと自閉症になる」という報告をした。別の科学者がそれを否定する報告を出した。「子どもにワクチンを打つと自閉症になる」と信じている親がいるため、子どもにワクチンを打たせないそうだ。仮に世界中の人々がワクチンを打てばポリオは全滅する。未接種の子どもがいるためポリオは蔓延し、ウイルスがワクチンに耐性を持つようになってきている。"科学的知見は一時的なものであり、一時的なものとして扱われるべきだ"と本著で述べられているように、どのような論文も、暫定的なものとして考える必要がある。自分自身の科学的知見を日々アップデートしていかなければならない。人は皆、信じたいものを信じて生きている。自分と異なる意見をすぐには受け入れ難くても、正反対の意見もあると知っていることが大事なのではないか。それに、科学的に正しいと言い切ることは、案外難しいのかもしれない。実験の場所や材料の数や器具の洗剤によっても結果は左右されるし、そもそも世界共通の実験ルールはなく、科学者のバイアスもかかるのだから。著者は研究の「再現性」について否定的な見方をしたけれど、他の方はまた異なる見方をすると思う、と偏った意見かもしれないことを前置きしていたので、わたしの感想も然りということを最後に付け加えたいと思う。上記の内容について、生命科学系の研究室で働かれている方にいつか話を聞いてみたい。p18製薬企業では新薬の種となるアイデアを得る際、ほとんどの研究資金が税金でまかなわれる学術研究機関の研究室が発表した成果に頼るところが大きい。企業はそのようなアイデアに飛びつき、新薬の候補を開発し、新しい治療薬として世に送り出す。p23科学者は文献で読んだことを正しいと思いこみ、その想定に基づいて研究プロジェクトを始めることがよくある。それらの研究者は、元の研究結果を実際には確認せずに、その結果を足がかりとしたり、少なくとも参考にしたりしている。p29新薬の承認率は一九五〇年代から下がり続けている。law)」という言葉を作った。「イールーム(Eroom)」は「ムーア(Moore)」の綴りを逆にしたものだと彼らは説明した。ムーアの法則は、コンピューター・チップの性能が指数関数的に向上することを示しているが、製薬産業は逆行している。その傾向を一九五〇年を起点として延長すると、新薬開発は基本的に二〇四〇年で止まることになる。それ以降は、開発費が果てしなく増大するのだ(そうした予測は間違いなく悲観的すぎるとはいえ、印象的な点を突いている)。p33それぞれの科学者が自分なりのやり方で研究していたが、それらは標準化されておらず、実験が再現できないこともしばしばあった。それが今日の生物医学の文化だ。p53科学の取り組みがたいてい自己修正するという点に疑問の余地はないが、それは長い目で見た場合だ。p61たとえばがんでは、患者の命を奪うのはたいてい最初に発生した原発がんではなく、それが体内に広がったがん、つまり転移がんだ。転移の重要な段階を突き止めるために、税金がせっせと注ぎこまれている。転移の重要な一段階は、がん細胞が正常な組織に侵入するときに起こる。プロセスが解明されたら、抗転移薬が開発されるかもしれないと考えられている。抗転移薬が誕生すれば、がんの治療が革命的に変わる可能性がある。p66研究者たちは、免疫系のなかの「免疫チェックポイント」と呼ばれる部分を特定しており、「免疫チェックポイント阻害薬」という抗体薬を開発していた。その薬は、特定のがんを見分けて攻撃する体内の免疫系を活性化する。免疫チェックポイントに関する説は、一連の厳密な観察によって浮かび上がり、複数の研究室で十分に確認された。製薬企業は徐々にその知識を取り入れ、強力な新しい種類の抗がん剤を開発することができた。免疫チェックポイント阻害薬は、それを投与される多くの患者でまだ有効ではないが、一部の患者では目覚ましい効果を発揮する。p71ALSが、立ち向かうのが難しい病気なのは間違いない。ALSに対して試してきたほぼすべての治療法が、失敗している(かろうじて有効な一つの薬を除いて)。そのため、この分野の科学者はみな、研究の失敗率が高いことを知っていた。Institute)という非営利の研究施設が調べ始めるまでよく知らなかった。ここの研究者たちは、学べることがあればと、臨床試験の元になった研究を調べることにした。その結果、これらの薬を試した元の動物実験にひどい欠陥があることがわかった。どの実験でも、用いられたマウスの数が少なすぎ、そのためどれも間違った結果にたどり着いていた。試験群一群あたりのマウスがたったの四四匹という実験もあった。同時、研究所の所長だったショーン・スコットは、それらの動物実験に戻ることにした。このときは、しかるべき十分な数のマウスを用いる妥当な実験計画ん立てた。すると、どの薬もマウスで有望な結果を示さなかった。(中略)マウスの雄と雌ではALSの発症率がいくらか違うので、実験で雌雄の数のバランスを注意深く取らないと、間違った結果が導かれる恐れがある。p89ハートゥングによれば、マウスでの実験で発がん性があるとされた化学物質のおよそ半数は、おそらく人間の健康にとって害にならないという。これまでにコーヒーから三一種類の化合物が単離されており、そのうち二三種類が安全性試験をパスしなかった。「もしコーヒーが合成されたもので」、一連の安全性試験にかけられたなら、「コーヒーを食品に加えることはできないでしょう」とハートゥングは述べた。「アスピリンも、今日なら、ほぼすべての動物試験で不合格になると思います」p94スタンフォード大学の遺伝学者ロン・デイヴィスは、敗血症でしばしば起こる連鎖的な障害を食い止める薬の探索がほとんど進展しなかった理由を知りたいと思った。これまでに約一五〇種類の敗血症治療薬がマウスを用いて開発されてきたが、人間で効果があったものは一つもないのだ。(中略)デイヴィスたちはまず、人間の外傷ややけど、血液感染症による炎症で活性化または不活性化される遺伝子を五〇〇〇種類ほど特定した。それから、ある一般的な系統のマウスで類似した遺伝子を調べたところら炎症を誘導したマウスの遺伝的と人間の遺伝的には実質的の関連がないことがわかった。炎症の生理学的メカニズムは、マウスと人間で大きく異なるようだった。p101特定の疾患(たとえばアルツハイマー病)の患者から採取されたiPS細胞は、研究室で神経細胞に誘導することができる。それは患者の細胞と遺伝的に同一だが、今や研究室内で増殖しているわけだ。(中略)だが、どんな生物医学研究とも同じで、iPS細胞にもプラスとマイナスの両面がある。マイナス面は、いったん刺激によって神経細胞になると、それらの細胞が断続的に分裂して増殖することだ。脳にある神経細胞は増殖しないのに、まったく逆のことが起こる。したがって、iPS細胞がどれほど現実を忠実に模倣さるのかは明らかではない。p127病気をシャーレで研究できる利便性は科学者に歓迎されるが、そのような研究の結果は人間の病気に当てはめにくいこともある。細胞培養の典型的なプロセスでは、プラスチックのシャーレに一層で接着して増殖する細胞が選択される。細胞は通常の大気酸素濃度にさらされるが、それは腫瘍内で細胞が触れる酸素濃度の四倍ほどある。「腫瘍の増殖に影響する多くの調節因子は酸素によって制御されますので、それは大きな違いです」とNIHのマイケル・ゴッテスマンは述べた。これらの培養細胞は、腫瘍のなかよりはるかに速く増殖する。p132モノクローナル抗体とは、細胞内の特定の物質を認識して結合するように意図して作られた抗体である。p130グレン・ベグリーは、アムジェンで再現できなかった実験結果の多くで、どう見ても原因は欠陥のある抗体だと述べている。p154近いうちに、一般の患者が自分のゲノムを当たり前のようにスキャンしてもらい、医師がそれを手がかりにして、患者の病気へのかかりやすさを見きわめる日が来るかもしれない。少数の遺伝子を対象とする研究は、「遺伝学」と呼ばれる。一度に大量の遺伝子やゲノムのデータと格闘する研究は「ゲノミクス」と呼ばれる。p164テキサス州のある家畜小屋のそばを歩いていた男が、小屋の壁に描かれていた一連のウシの絵のすべてで目が正確に撃ち抜かれているのを見て驚く。少年が現れて、自分が撃ったと言う。「どうやったんだい?」と男が尋ねる。家畜小屋を撃ってから、ウシの絵を描いたのさ」と少年は答える。known(結果がわかってから仮説を立てる)」の頭文字を取ってHARKingと呼ばれる。p203インパクトファクターは商業上の目的のために発明された尺土で、雑誌が広告枠を売ったり講読者数を増やしたりするのに役立つ格付けだ。最近では、研究の質を示す代用指標として利用されることが少なくない。インパクトファクターの高い雑誌は、引用回数の多い論文を掲載するので、重要性が高いと一般に見なされる。p205雑誌での論文掲載は、すっかり生物医学分野の才能を評価する尺度になっている。研究助成金を得ようとする科学者もそうだ。p220詰まるところ、中心にある問題は、あまりにも多くの科学者があまりにも少ない研究資金を得ようと争っており、あまりにも多くのポスドクがあまりにも少ない教授職を得ようと競い合っているという事実の行き着きます。p238企業は、病気の原因ではないかと思われる遺伝的な特徴を探すために患者の血液ん喜んで検査するだろうが、検査結果のほとんどは確定的なものではなく、治療法の基礎をなすには不十分だ。何百万ドルもの税金を投入しても、再現可能な結果を得るのは非常に難しい。これが特に当てはまるのが、新しい抗がん剤の探索にゲノム情報を利用しようとしている研究だ。世界有数の研究室から出された結果でも、食い違うことがある。(中略)なぜなら、二つの研究チームは同じ出発材料を用いたが、異なる試験法や解析法を採用したからだ。p251じつのところ研究者は、それぞれの病気に対する共通の治療法を目指す代わりに、最終的には、はるかに複雑で費用のかかる問題に直面する可能性がある。いずれはそれぞれの患者が、現在よりはるかに詳細な遺伝子診断を受けるようになるだろう。医師は、もはや二〇〇種類のがんを治療するのではなく、患者個人の遺伝的特徴や腫瘍の遺伝的パターンによって微妙に違う、それぞれの患者に固有の何千種類ものがんを治療するようになるかもしれない。p270科学的知見は一時的なものであり、一時的なものとして扱われるべきだp280二〇世紀後半から分子レベルの研究が急速に発展し、二〇〇三年には人間の設計図であるヒトゲノム配列が解読され、今では、CRSPR/Cas9と呼ばれる技術を使ってヒトをはじめとする複雑な生物のゲノムを編集することまでできる。