准教授)発表のポイントポリフェノール(注1)の一種、ロスマリン酸を摂取すると、脳内においてドーパミン関連のモノアミン(注2)の濃度が上昇し、それらがアミロイドβ(注3)の凝集を抑制することを明らかにしました。ポリフェノールの新たなアルツハイマー病予防機序を見出しました。現在アルツハイマー病を根治する薬は存在しないことから、新たな作用機序の発見は、予防や治療法の確立に繋がることが期待されます。現在アルツハイマー病には根本的な治療薬がなく、予防が重要視されています。らの研究グループは、ポリフェノールの一種、ロスマリン酸を摂食したマウスの脳内において、ドーパミンをはじめとするモノアミンの濃度が上昇し、それらがアルツハイマー病の主病態であるアミロイドβ(Aβ)凝集を抑制することを、見出しました(図1)。ロスマリン酸の摂取により、脳内で合成が活性化される成分(モノアミン)がAβ凝集を抑制するという新たな機序の発見は、ポリフェノール摂取によるアルツハイマー病予防戦略に新たな知見を与えるものといえます。近年世界でアルツハイマー病患者が増加し、その対策は急務となっています。アルツハイマー病は脳内に毒性の高いAβペプチドの凝集体等が蓄積することにより、神経細胞死などが生じ、記憶や認知力が低下する病気です。既存のアルツハイマー病治療薬は症状を緩和する対症療法に過ぎず、根本的な治療予防に繋がる新たな抗アルツハイマー病戦略が求められています。らは、ポリフェノールのAβ凝集抑制作用に着目し、アルツハイマー病モデルマウスで高いAβ凝集抑制活性をもつポリフェノールとしてロスマリン酸を見出してきました。ロスマリン酸は試験管内においても高いAβ凝集抑制活性を示しますが、脳内への移行度は比較的低いため、直接Aβ凝集抑制をする以外にもマルチな作用を介して効果を発揮している可能性が考えられました。精査したところ、ドーパミン作動性シナプス経路の活性化が示唆されました。ドーパミンは高齢者やアルツハイマー病患者の脳内において減少していること、またドーパミン神経伝達の向上により認知機能障害が改善されることが報告されています。そこで実際にロスマリン酸を摂食した際にこれらの経路が活性化するかを検討したところ、11日間の摂食で大脳皮質において、ドーパミンをはじめとする4種のモノアミンが上昇していました(図2)。これらは、ドーパミンの合成部位である黒質および腹側被蓋野において、代謝経路に位置するMAOBおよびCOMTの発現を低下させることにより、投射先の大脳皮質において濃度を上昇させていることが分かりました(図3)。試験管内でのAβ凝集抑制試験では、ロスマリン酸摂食により脳内濃度が上昇した4種のモノアミンすべてAβ凝集活性を示しました。【意義と今後の展望】アルツハイマー病に対する新薬の開発が世界中で行われていますが、これまでのところ成功例はありません。本研究では、ロスマリン酸の摂取により脳内でドーパミン関連物質が活性化され、それらがAβ凝集を抑制するという、新たなメカニズムを見出しました。これらのモノアミン類はαシヌクレイン(注4)の凝集抑制も報告されており、アルツハイマー病型以外の認知症での効果も期待されます。本研究は、ポリフェノールを摂取することにより、アルツハイマー病が予防される可能性を新たな切り口で示し、ポリフェノール摂取の意義を科学的に証明することができた成果といえます。実施中です(http://neurology.w3.kanazawa-u.ac.jp/resrchwrk/768/)。<アット>を@に変えてください。ポリフェノール分子内に複数のフェノール性ヒドロキシ基を持つ植物成分の総称。植物や果物に豊富に存在する。光合成によってできる植物の色素、苦味、渋み成分であり、抗酸化活性をはじめとした様々な機能性が報告されている。モノアミンドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、セロトニン、ヒスタミンなどの神経伝達物質の総称。アミノ基1個が2個の炭素鎖によりベンゼン環につながる構造を有する。アミロイドβアルツハイマー病患者の脳内に凝集・蓄積するタンパク質で、アルツハイマー病脳でみられる老人斑の主成分である。アミノ酸40~42個からなるペプチドで、凝集することにより強い神経毒性を示す。αシヌクレイン主として神経細胞のシナプス前終末に発現しているタンパク質。疾患(αシヌクレイン異常症)では、リン酸化したαシヌクレインが凝集・蓄積し不溶性の線維となってレビー小体などを形成する。