食物からブドウ糖が体内に吸収されて血液中のブドウ糖濃度(血糖値)が上昇すると、膵臓のランゲルハンス島から分泌されるインスリンの働きによって、ブドウ糖は筋肉組織などに取り込まれて血糖値が下がります。このように、私たちの体はインスリンの働きによって血糖値が一定値以上に上昇しないように調節されていますが、インスリンの分泌量が低下したり働きが弱くなったために血糖値が高い状態が続くのが糖尿病です。膵臓のランゲルハンス島が破壊されてインスリンを分泌できないために発症する1型糖尿病と、肥満や運動不足が原因となって発症する2型糖尿病の2つのタイプがありますが、日本人の糖尿病のほとんどは2型糖尿病で、中高年の太った人に多いのが特徴です。ストレスなどの要因が加わって発症します。これら糖尿病の発症要因となる食生活や生活習慣は、がんの発生や再発のリスクを高める要因とも一致しています。糖尿病の存在はがんの発生率や治療後の再発率を高めることが予想されます。実際に多くの疫学研究で、糖尿病が発がんリスクを高めることが確認されています。日本で行なわれた大規模調査(約10万人を対象にした国立がんセンターの追跡調査)では、糖尿病と診断されたことのある人はない人に比べ、20〜30パーセントほどがんの発生率が高くなることが明らかになっています。センターの研究グループが1960年代以降の世界中の論文をもとに、男女約25万7000人分のデータを解析した結果が今週報告されていますが、糖尿病患者は糖尿病でない人に比べ、何らかのがんにかかる率は11%、がんが原因で死亡する率は16%高かったという結果が得られています。糖尿病があるとがんの進行が早く転移しやすいことも指摘されています。高血糖や高インスリン血症ががん細胞の増殖を促進するからです。糖尿病は高血圧や動脈硬化性心疾患や腎障害や神経障害などの原因になり、酸化ストレスを高め、老化を促進することになります。インスリンが老化を早めて、寿命を短くする働きがあることも指摘されています。症状を呈する状態で、この病態の基礎には脂肪組織における炎症状態や、それに伴うインスリン抵抗性(インスリンの効き目が低下している状態)が関連しています。メタボリック症候群は発がんの危険因子として知られていますが、その理由の一つは、インスリンの感受性が低下しているので高インスリン血症の状態にあるためと考えられています。【高インスリン血症はがん細胞を増殖させる】2型糖尿病を発症する前に、数年間高インスリン血症が見られると言われています。インスリンの働きに影響する様々な生理活性物質が脂肪細胞から分泌されており、肥満によって体脂肪が増えるとインスリンの働きが低下します。脂肪組織から分泌されるアディポネクチンという蛋白質はインスリンの働きを高める作用がありますが、内蔵脂肪が増えると分泌量が減り、アディポネクチンの血中濃度が低下するとインスリン抵抗性(インスリンの作用低下)が高まります。インスリンの働きが弱くなると、それを補うために体はインスリンの分泌量を増やして血中のインスリン濃度を高めて代償しようとします。この段階ではインスリンの分泌増加によってまだ血糖があまり高くないので糖尿病とは診断されませんが、そのうちインスリンを分泌するランゲルハンス島から十分なインスリンが分泌されなくなると、高血糖状態が持続して糖尿病と診断されます。米国のある疫学研究では、糖尿病と診断された人よりも、糖尿病の前段階(プレ糖尿病)の人の方が発がんリスクが高いという報告があります。これは発がんリスクを高める原因として高インスリン血症の存在の重要性を示唆しています。肥満や運動不足による糖尿病予備軍では、インスリン抵抗性による高血糖を抑えるためにインスリンが過剰に分泌され、発がんを促進すると考えられているのです。インスリンは51個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、血糖値の上昇に応じて膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞から分泌され、筋肉細胞へのブドウ糖の取り込みや、脂肪細胞での脂肪合成、肝臓におけるグリコーゲン合成を促進します。インスリン自体にがん細胞の増殖を促進する作用があります。1)の活性を高めます。高インスリン血症は、IGF-1の活性を制御しているIGF-1結合蛋白の産生量を減少させ、その結果、IGF-1の活性が高まります。IGF-1は70個のアミノ酸からなり、インスリンと似た構造をしています。IGF-1受容体とインスリン受容体も類似しており、IGF-1とインスリンが交差反応することが知られています。高インスリン血症では、インスリンがIGF-1受容体に結合して、IGF-1と同じように細胞の増殖を促進します。プレ糖尿病から糖尿病になって血糖が上がると、がん細胞はブドウ糖をエネルギー源として大量に取り込んでいるため、がん細胞の増殖に有利になります。高血糖は活性酸素の産生を高め、血管内皮細胞や基底膜にダメージを与えて、血管透過性を高め、転移を起こしやくするという意見もあります。大腸がんの患者さんは健常な人と比べて、血糖値や血中のインスリン濃度が高いという報告があります。高インスリン血症は肝臓における性ホルモン結合グロブリンの産生を抑制するので、フリーのエストロゲンが血中に増えて、乳がん細胞の増殖を促進することも指摘されています。このように様々な理由で、高血糖や高インスリン血症は、がんの発生や再発のリスクを高めることになるのです。前述のアディポネクチンに抗がん作用があることが報告されています。人の胃がん細胞を移植したマウスにアディポネクチンを注射すると、がんが著しく縮小したという報告があります。アディポネクチンの低い人ほど大腸がん、前立腺がん、子宮体がん、乳がん、胃がんの発生率が高いという報告があります。このアディポネクチンのがん予防効果は、インスリン感受性を高めて血中のインスリン濃度を低下させるためと推測されています。インスリン感受性を高める(=インスリン抵抗性を低下させる)ことはがんの予防に効果が期待できることが指摘されています。アディポネクチンはがん細胞の増殖を抑えるAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を活性化することも明らかになっています。糖尿病の治療薬にはインスリンの他に、経口血糖降下薬があります。経口血糖降下薬は、2型糖尿病において血糖値を正常化させることで糖尿病の合併症のリスクを軽減させる目的にて処方される薬物の総称で、膵臓のランゲルハンス島からのインスリンの分泌を促進する「インスリン分泌促進薬(スルホニルウレア剤など)」、ブドウ糖の腸管からの吸収を阻害する「ブドウ糖吸収阻害薬(アルファ・グルコシダーゼ阻害剤など)」、細胞のインスリン感受性を高める「インスリン抵抗性改善薬(ビグアナイド剤など)」があります。インスリンががん細胞の増殖を促進し、老化を促進する作用があることから、インスリンの分泌を促進する薬剤は、がんと老化の予防の観点からは好ましくないと言えます。実際に、インスリンの分泌を促進する薬ががんの発生率を高める可能性が指摘されています。インスリン抵抗性を改善して、血中のインスリン濃度を低下させるビグアナイド剤は、老化とがんの予防に有効であることが多くの研究で明らかになっています。ビグアナイド(biguanide)はグアニジン2分子が窒素原子1個を共有して連なった構造をもつ有機化合物です。グアニジンはグアニン(核酸を構成する塩基の一つ)の分解や蛋白質の代謝で生成され、グアニジン誘導体の中には生理活性をもつものが多く見つかっています。officinalis)から1920年代に見つかったグアニジン誘導体から開発された薬です。ビグアナイド剤は、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を介した細胞内信号伝達系を刺激することによって糖代謝を改善します。筋・脂肪組織においてインスリン受容体の数を増加し、インスリン結合を増加させ、インスリン作用を増強してグルコース取り込みを促進します。肝臓に作用して糖新生を抑え、腸管でのブドウ糖吸収を抑制する作用があります。インスリン抵抗性を改善することは老化やがんの予防に有効であることが明らかになっており、ビグアナイド剤のメトホルミン(Metformin)はがん予防や抗老化の薬としても注目されるようになっています。図:高血糖と高インスリン血症は老化と発がんを促進する。糖尿病治療薬のメトホルミンはインスリン感受性を高めることによってインスリンの分泌を低下させ、発がんと老化の両方の予防に効果があることが示されている。【メトホルミンの抗がん作用】インスリンの働きを良くしてインスリンの産生を抑える糖尿病治療薬のメトホルミン(Metformin)ががんの発生率を抑えることが多くの研究で明らかになっています。台湾で実施された80万人を対象にした前向きコホート研究では、2型糖尿病があって血糖降下剤を服用していないグループでは、大腸がん・肝臓がん・胃がん・膵臓がんの発生率が約2倍くらいに高く、メトホルミンの服用によって非糖尿病グループのレベルに低下することが報告されています。この論文では、1日500mgのメトホルミンががん(特に、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん)の発生率を著明に低下させるという結論が記述されています。D.アンダーソンがんセンターの研究グループから報告されています。%低減することが示されています。2009)膵臓がん以外にも、肺がんや大腸がんや乳がんなど多くのがんの予防や治療にメトホルミンが有効であることが多くの研究で明らかになっています。type2)の働きを抑える作用があること、エストロゲンを産生するアロマターゼという酵素を阻害する作用も報告されています。ある疫学研究では、メトホルミンを服用することで、乳がんの発症が56%低下することが報告されています。メトホルミンはインスリンの分泌を高めるのではなく、インスリン抵抗性を改善する(インスリンの働きを高めてインスリンの産生を低下させる)効果や、がん細胞の増殖を抑えるAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を活性化する作用があるので、糖尿病をもっていない人でも、がんの発生予防や再発予防やがん治療に役立つ可能性も指摘されています。がん治療におけるメトホルミンの有効性を示す論文が以下に示すように最近多数報告されています。2009目的;経口血糖降下剤のメトホルミンの服用が、糖尿病患者におけるがんの発生と死亡を減らす効果があることが、疫学的研究で示唆されている。培養がん細胞を使った実験や、移植腫瘍を用いた動物実験で、メトホルミンががん細胞の増殖を抑える効果が示されている。人間の腫瘍におけるメトホルミンの抗がん作用を支持する臨床データはほとんど無い。本研究は、糖尿病をもつ乳がん患者の術前化学療法におけるメトホルミンの効果を検討した。患者と研究方法:米国のテキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターで1990から2007年の間に早期の乳がんで術前化学療法を受けた患者2529人を対象にし、このうち糖尿病に罹患しておりメトホルミンを服用していた患者が68人、メトホルミンを服用していない糖尿病患者が87人、残りの2374名は非糖尿病であった。術前化学療法後の腫瘍の切除標本を病理学的に検討し、病理学的な完全奏功の率を比較検討した。結果:メトホルミンを服用したグループの病理学的完全奏功は24%、糖尿病でメトホルミンを服用していなかったグループの病理学的完全奏功は8.0%、非糖尿病グループの病理学的完全奏功は16%であった。高く、その差は統計的に有意であった。結論:糖尿病を有する乳がん患者では、メトホルミンを服用することによって術前化学療法の効果を高めることができる。メトホルミンの抗がん作用に関してさらに検討する必要がある。行われるようになっています。これによって腫瘍をできうる限り小さくし、より小さな範囲の温存療法が可能になります。術前化学療法の後に、手術で腫瘍部分を切除して、病理学的に検査すると、がんが全く消滅している場合があります。術前化学療法で病理学的完全奏功が得られた場合は、再発や転移が低く、予後が良いことが知られています。この論文の研究は、米国のテキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターからの報告です。メトホルミン服用グループの患者数が68人と比較的少ないので、メトホルミンの有効性をさらに大規模な臨床試験で検証する必要はありますが、統計的に有意差が出ているので、メトホルミンが乳がんの抗がん剤治療の効き目を高める効果があると言えます。この論文では、メトホルミンを服用していない糖尿病患者のうち、インスリンを使用しているグループの病理学的完全奏功が0%に対して、インスリンを使用していないグループの病理学的完全奏功が12%でした。インスリンががん細胞の増殖を促進する可能性を示しています。メトホルミンはインスリンの分泌を低下させる効果の他に、AMP活性化プロテインキナーゼの活性を高めて、がん細胞の増殖を抑え、抗がん剤で死滅しやすくなることが報告されています。糖尿病や肥満や運動不足は乳がんのリスク要因でもあり、糖尿病がある場合は再発率が高くなることが報告されています。したがって、糖尿病がある乳がん患者はメトホルミンを服用する方が良いと言えます。今後は、非糖尿病患者にメオホルミンを投与することが有用かどうかを明らかにする必要があります。2009(論文の要旨)がんが再発する理由として、がん幹細胞の存在がある。がん組織の中でがん細胞を絶えず増やしているがん幹細胞と、がん組織を作ることができないがん細胞とが混在し、がん幹細胞は抗がん剤に抵抗性で、抗がん剤治療に生き残るために再発が起こるという考えがある。したがって、がん幹細胞を死滅させる薬が望まれているが、そのような薬はまだ存在しない。インスリン抵抗性を改善し糖尿病の治療に使われているメトホルミンは、がんの発生を抑制する効果があり、培養がん細胞や移植腫瘍を使った動物実験で、乳がんを含め多くのがん細胞の増殖を阻害する作用が報告されている。ヌードマウスを使ったヒトの乳がん細胞を移植した実験では、トリプルネガティブ(ホルモン非依存性でHer2陰性)の乳がん細胞の増殖を抑制する効果が報告されている。このような研究結果は、非糖尿病の場合でも、メトホルミンががんの治療に有効に働く可能性を示唆している。この論文では、低用量のメトホルミンが、乳がんのがん幹細胞を選択的に死滅させる効果があることを報告している。メトホルミンと通常の抗がん剤のドキソルビシンとを併用すると、非幹細胞のがん細胞とがん幹細胞の両方を死滅させることができることを培養がん細胞を使った実験で示している。移植腫瘍を用いた動物実験で、抗がん剤単独の場合と比べて、抗がん剤とメトホルミンを併用すると、腫瘍を縮小させ再発を防ぐ効果が増強することが示された。この動物実験では、ドキソルビシン単独の治療では20日で再発したが、ドキソルビシンと低用量メトホルミンの併用療法では腫瘍の再発が2ヶ月間以上抑えることができた。これらの研究結果から、乳がんに対して(そして、恐らく他のがんに対しても)、低用量のメトホルミンの投与は通常の抗がん剤治療の効果を高めることが示唆された。2011(要旨)CD24はムチン様の接着分子でがん細胞の転移能を促進し、乳がんにおいて予後不良のマーカーとして知られている。治療に抵抗性の乳がんにおいて、遠隔転移したがん細胞の多くがCD24陽性であることが報告されている。したがって、乳がん細胞において、CD24の発現を抑制することは、転移を抑制する治療法となる可能性がある。この研究では、トリプルネガティブの乳がん細胞MDA-MB-468細胞に対するメトホルミンの増殖抑制効果は、CD24蛋白の発現抑制と密接に関連していることを示した。様々な乳がん細胞の中で、トリプルネガティブの乳がん細胞が特にメトホルミンに対して感受性が高いことを認めた。CD44とCD24の両方を発現している乳がん細胞に対してメトホルミンの増殖抑制効果が強いことを認めた。メトホルミンはCD24蛋白の発現を抑制した。CD24の発現の多い乳がん細胞を持っている患者は無転移生存期間が短いことが明らかになった。以上のことを総合すると、予後が不良のトリプルネガティブの乳がんに対して、メトホルミンは転移を抑制して、生存期間をのばす効果が示唆された。治療に使用されるメトホルミンの、子宮内膜がん細胞に対する効果を明らかにする目的で研究した。【目的と実験方法】培養したヒト子宮内膜がん細胞の浸潤能や転移能に対するメトホルミンの効果を検討した。子宮内膜がんの浸潤と転移には炎症反応が密接に関連しているので、転写因子のNF-kBやマトリックスメタロプロテイナーゼなどとの関連についても検討した。血清を添加すると、メトホルミン非投与の患者血清を添加した場合に比べて、その浸潤能は著明に抑制された。この作用は、炎症やがん細胞の浸潤や転移で活性化されるNF-kBやメタロプロテイナーゼやAktやErk1/2のシグナル伝達系の抑制を介していることが示された。【結論】メトホルミンは子宮内膜がんの補助療法として有用であることが示唆された。print](要旨)プロゲステロンは子宮内膜がんのホルモン治療として使用されているが、その奏功率は低い。その理由はがん細胞におけるプロゲステロン受容体の発現率が低下しているからと考えられている。インスリン様増殖因子は子宮内膜がんのリスクを高め、乳がん細胞においてプロゲステロン受容体の発現を抑制する作用がある。最近の研究によると、経口避妊薬とメトホルミンを併用すると、プロゲステロン治療で抵抗性の子宮内膜の異型増殖を改善する効果が得られるが、そのメカニズムは不明である。この研究では、培養ヒト子宮内膜がん細胞を用い、プロゲステロン受容体とインスリン様増殖因子に対するメトホルミンの作用と、メトホルミンがプロゲステロンの抗腫瘍効果を増強するかどうかについて検討した。その結果、インスリン様増殖因子(IGF-IとIGF-II)はプロゲステロン受容体のmRNAと蛋白の発現を阻害し、メトホルミンはプロゲステロン受容体の発現を促進した。IGF-IIはAKTとp70S6Kのリン酸化を促進し、メトホルミンはAMP活性化プロテインキナーゼのリン酸化を高め、p70S6Kのリン酸化を抑制した。子宮内膜がん細胞に対するプロゲステロンの抗腫瘍効果をメトホルミンは相乗的に増強した。acetateと10マイクロMのメトホルミンで最大の相乗効果を認めた。以上の結果より、子宮内膜がんでIGF-IIによって阻害されているプロゲステロン受容体の発現を、メトホルミンは促進する。この作用は、メトホルミンがAMP活性化プロテインキナーゼを活性化し、がん細胞で活性化されているmTORシグナル伝達系を阻害することによって起こる。2010.(要旨)腫瘍増殖因子-ベータ(TGF-β)は、多くの老化関連疾患の病態において活性化している上皮間葉移行を引き起こす主要な因子である。TGF-β誘導性の上皮間葉移行は、がん幹細胞の運動性を高めて浸潤や転移を引き起こす。老化性疾患における組織や臓器の線維化もTGF-β誘導性の上皮間葉移行が重要な役割を果たしている。したがって、TGF-β誘導性の上皮間葉移行を抑制することは、がんの転移を抑制することになり、さらに臓器機能の低下や障害の予防や治療においても有効である。我々の研究グループは、2型糖尿病やメタボリック症候群の治療薬のメトホルミンが、trastuzumab(商品名:ハーセプチン)に抵抗性を示す乳がん幹細胞の自己複製(self-renewal)と増殖を著明に抑制することを報告している。このようなメトホルミンのがん幹細胞に対する抗がん作用のメカニズムとして、TGF-β誘導性の上皮間葉移行の抑制が関与していることを推測して検討をおこなった。TGF-βは、乳がん細胞MCF-7上皮性マーカーのE-カドヘリンの発現を抑制するが、メトホルミンはこれを阻害する。TGF-βによるがん細胞の浸潤能亢進や間葉系マーカーのビメンチンの発現をメトホルミンは抑制する。以上のことから、メトホルミンはTGF-βシグナル伝達を阻害して、上皮間葉移行を抑制し、慢性炎症に伴う臓器の線維化やがんの進展を阻害する効果を発揮する。このような機序で、メトホルミンは抗老化の治療薬として役立つ。(EMT)〕は上皮細胞が間葉系様細胞に形態変化する現象です。がん細胞においては、EMTの獲得が運動性の亢進をもたらし、がん細胞の浸潤転移との関連が示唆されています。(上皮間葉移行についてはこちらを参照)さらに、EMTは慢性炎症などでの臓器の線維化や機能低下とも関連しています。このEMTをメトホルミンは阻害する作用があり、これが、老化やがんの予防に役立つという仮説です。以上の他にも、メトホルミンによるAMPプロテインキナーゼ活性化は、NF-kBの活性阻害や、抗がん剤耐性に関与するP-糖蛋白を阻害する作用、アロマターゼを阻害してエストロゲン産生を抑制する作用なども報告されています。図;糖尿病治療薬のメトホルミンは、がん細胞の増殖や浸潤・転移を抑制し、抗がん剤治療の効果を高め、老化の抑制にも効果があることが報告されている。以上のような様々な研究から、抗老化(抗加齢;anti-aging)やがんの予防や治療において、メトホルミンの服用(1日500mg程度)は有用であると思われます。メトホルミン(商品名:メルビン、メトグルコ、メデット、ネルビス、メトリオン、グリコラン、メトホルミン塩酸塩錠)は安価で安全性も高いので、糖尿病が無くても1日500mgの服用は、がんと老化の予防に有用です。(ただし、他の薬との相互作用や副作用もあるので、使用する場合は医師など専門家とご相談下さい)費用:メトホルミンは1日分(500mg)が100円で処方してます。ご質問やお問い合わせはメール(info@f-gtc.or.jp)か電話(03-5550-3552)でお願いします。