β-カリオフィレンは食品添加物として日本や欧米で認可されている安全性の高い植物由来の精油です。β-カリオフィレンはカンナビノイド受容体タイプ2(CB2)の選択的アゴニストであることが報告されています。CB2の活性化は、がんや疼痛性疾患や炎症性疾患など多くの病気の治療に役立つことが明らかになっています。目的に応じて1日に100mgから1000mg程度を2〜3回に分けて、ジュースや油(オリーブオイルなど)に混ぜて摂取します。銀座東京クリニックでは食品添加物としてのβ-カリオフィレンを30g/6000円で処方薬としてがんや疼痛性疾患などに使用しています。ご希望の方はメール(info@f-gtc.or.jp)でお知らせ下さい。薬用植物の活性成分の研究から、体内の受容体が発見された例が幾つかあります。大麻草に含まれるカンナビノイド(大麻草に含まれる薬効成分の総称)が結合するカンナビノイド受容体もその一つです。大麻草(マリファナ)には400を超える化合物が含まれていますが、そのうち約80がカンナビノイドと呼ばれる大麻草固有の成分です。カンナビノイドは体の中のカンナビノイド受容体に結合することによって様々な薬効を発揮します。カンナビノイド受容体は動物が大麻成分を薬として利用するために存在する訳ではありません。生体内で内因性のリガンド(受容体に結合して活性化する成分)があって特異的な受容体との間にシグナル伝達系を作っていたものが、その受容体に結合する成分が植物にたまたま含まれていたというだけです。このような植物成分は、動物に対する毒として存在しているものと考えられます。動物に有毒な成分を持っている植物は生存や繁栄に有利になるので、このような毒を持った植物の進化は促進されると考えられます。このような植物毒を人間は医療に利用してきました。大麻は古くから医薬品として人類が使用してきました。その薬効は経験的に見つかったのですが、近代の研究によって、それらの成分が作用する受容体やシグナル伝達系が存在することが明らかになってきたのです。大麻由来のカンナビノイドが結合する受容体が存在することは、体内にカンナビノイド受容体に作用する体内成分が存在することを意味しています。カンナビノイド受容体と反応する体内物質を内因性カンナビノイドと言います。カンナビノイドが結合する受容体としてCB1とCB2の2種類が見つかっています。博士らによって、気分高揚や幻覚などの大麻の精神変容作用の原因成分としてΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が分離され、1988年にTHCが直接作用する受容体が発見されカンナビノイド受容体タイプ1(CB1)と命名されました。CB1は中枢神経系のシナプスに存在し、さらに末梢神経系や、筋肉組織や肝臓や脂肪組織など非神経系の組織にも分布しています。数年後にタイプ2の受容体(CB2)の遺伝子が発見されました。CB2は主に免疫系の細胞に発現しています。1992年に内因性カンナビノイドのアナンダミド(anandamide)が発見されました。アナンダミドはサンスクリット語の「内なる至福」を意味します。2-AG)が発見され、さらにいくつかの内因性アンナビノイドが見つかっています。内因性のカンナビノイドが同定されると、それらの生合成や分解に関与する酵素や、受容体とリガンドが結合したあとのシグナル伝達経路が解明されました。体内には内因性カンナビノイド(アナンダミドや2-アラキドノイルグリセロールなど)と、それらを合成する酵素や分解する酵素、内因性カンナビノイドが結合するカンナビノイド受容体によって内因性カンナビノイド・システムが構成されています。内因性カンナビノイドのアナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールは細胞膜のリン脂質からホスホリパーゼによって生成されるアラキドン酸の代謝産物です。内因性カンナビノイドは生理的あるいは病的刺激によってオンデマンド(要求に応じて)に細胞膜のリン脂質を分解して合成・分泌されて、カンナビノイド受容体を刺激して生理作用を示します。内因性カンナビノイド・システムは極めて複雑なネットワークやメカニズムで生体機能を制御しています。受容体(Receptor)は脂質二重層の細胞膜を貫通するように存在し、細胞外の刺激や情報を細胞膜で囲まれた細胞内部に使える役割を担っています。受容体の細胞外側には、特定のシグナル分子(ホルモンや増殖因子や医薬品など)が結合できる「鍵穴」のような構造が存在し、その鍵穴にシグナル分子が結合すると、それが引き金になって様々な化学反応を細胞内で引き起こす働きを持っています。この連鎖的な反応を通じて情報が細胞内に伝達され、最終的に特定の機能をもったタンパク質の遺伝子発現を促進したりして、細胞の生理機能の変化を引き起こします。このような一連の経路をシグナル伝達経路と呼びます。図:細胞は脂質二重層から成る細胞膜によって細胞外と細胞内が分けられている。細胞膜を貫通するように存在する受容体に特有に結合するシグナル分子(リガンド)が結合する(1)と、その受容体は活性化し(2)、連鎖的な化学反応を引き起こす(3)。このようなシグナル伝達によって細胞外の情報が細胞内に伝達され、最終的に特定の機能を持った遺伝子の発現や酵素の活性化などによって、細胞機能に変化が生じる。略してGPCR)です。いう名称で呼ばれることもあります。GPCRが活性化されると、細胞内のGタンパク質と呼ばれるタンパク質を介してシグナルを細胞内に伝達するために、「Gタンパク質共役型受容体」という名前がつけられています。Gタンパク質はグアニンヌクレオチド結合タンパク質の略称です。Gタンパク質はα、β、γの3つのサブユニットから構成される複合体(三量体)を形成しています。Gタンパク質は通常、GDPが結合した状態で存在していますが、この状態のGタンパク質は不活性型であり、作用を現しません。GPCRにリガンドが結合して活性化されると、GDP(グアノシン二リン酸)が遊離してGTP(グアノシン三リン酸)が結合して活性型となって細胞内のシグナル伝達を引き起こします。Gタンパク質の活性化は数百種類にも及ぶセカンド・メッセンジャーの産生を制御します。cyclase)に作用してATPからセカンド・メッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)への合成を制御します。inositol)からセカンド・メッセンジャーとして働くジアシルグリセロールやIP3(インシトール三リン酸)の産生を制御します。これらの作用は活性化されるGPCRの種類によって活性化される場合と阻害される場合があり、刺激されるGPCRの種類によって多様な作用を示します。receptors)とも呼ばれている。細胞膜を貫通する部分をつなぐ細胞外のループ状の部分にシグナル分子が特異的に結合する鍵穴様の領域が存在する。Gタンパク質は細胞膜の細胞内側に存在し、α、β、γの3つのサブユニットから構成される三量体を形成している。グアノシン三リン酸)あるいはGDP(グアノシン二リン酸)のどちらかを結合できる。三量体のGタンパク質はGDPが結合した不活性な状態で細胞膜に存在している。GPCRにリガンドが結合するとGPCRの構造が変化して三量体Gタンパク質のαサブユニットのGDPが外れてGTPが結合する。GTPが結合して活性化状態になったGタンパク質αサブユニットは、受容体(GPCR)やβサブユニットやγサブユニットと解離して、酵素やイオンチャネルなどに作用して、その下流のシグナル伝達経路を活性化する。このようなメカニズムでGPCRは光・匂い・味などの外来の刺激や、神経伝達物質・ホルモン・イオンなどの内因性の刺激を感知し、細胞内に伝達する働きを担っている。GPCRは多くの種類の細胞に分布しており、光・匂い・味などの外来刺激や、神経伝達物質・ホルモン・イオンなどの内因性の刺激を感知して細胞内に伝達する役割を担っています。光を感じて視覚に関わるロドプシン、におい物質に作用する嗅覚受容体、さまざまな生理現象を司る神経伝達物質(アドレナリン、ヒスタミン、セロトニンなど)の受容体などは全てGPCRの仲間です。GPCRは酵母や原虫など単細胞の真核細胞でも外界の情報伝達に重要な働きを担っています。多細胞生物では進化の過程でさらに多くの種類のGPCRを持つようになっています。人間ではGPCR遺伝子は1000種類以上が見つかっており、個々のGPCRは特定のシグナルに特異的に反応して生理機能を引き起こします。カンナビノイド受容体もGタンパク質共役型受容体(GPCR)の一種です。制御、鎮痛など多岐にわたる生理作用を担っています。CB1の過剰な活性化は多様な精神作用(気分の高揚や幻覚など)を示すという欠点を持っています。大麻に含まれるカンナビノイドで最も含量の多いテトラヒドロカンナビノール(THC)はCB1とCB2を活性化し、鎮痛や食欲増進や吐き気を軽減する作用や筋肉けいれんを緩和する作用などがあります。現在、エイズ患者の食欲不振や体重減少、抗がん剤治療による吐き気や嘔吐に対する治療に合成THCが医薬品として使用されています。THCを多く摂取すると、不眠やめまいや運動失調や気分の高揚などの副作用が問題になります。CB2のアゴニスト(受容体に結合して作用を示す作動薬)は、炎症を抑制する抗炎症作用や鎮痛作用があります。CB1とCB2のアゴニストの混合物である植物カンナビノイドの副作用(有害作用)の多くはCB1のアゴニストによることが明らかになっており、CB1に作用せずCB2に選択的なアゴニストは有用な薬物になることが示唆されています。異常、かゆみ(掻痒)などが報告されています。選択的CB2受容体アゴニストによる治療効果が期待できる疾患として以下のような多くの疾患が報告されています。)以上のように、CB2アゴニストは多くの疾患に対して治療効果を示す可能性が報告されています。【香辛料や大麻草に含まれる精油成分βカリオフィレンはCB2の選択的アゴニスト】テルペン類(テルペノイド)とは植物体内でメバロン酸経路により生合成され、イソプレン骨格(C5H8)がいくつか結合してできた化合物の総称です。モノテルペンはイソプレンが2個結合(C10H16)し、セスキテルペンはイソプレンが3個結合し、ジテルペンはイソプレンが4個結合したものです。炭素が10個で構成しているC10のモノテルペン類と、炭素が15個(C15)で構成されるセスキテルペン類は揮発性が高く、空気中を漂いにおいを作り出しています。炭素数が20のジテルペン以上になると分子量が大きくなるため揮発しにくくなります。このような揮発性の高い植物成分を精油と言います。ベータ・カリオフィレン(β-caryophyllene)は、多くの香辛料や植物性食品の精油に含まれるセスキテルペンです。炭素数15と水素数24のC15H24で酸素や窒素は含まないセスキテルペン系化合物で、4員環と9員環がトランス縮環したビシクロ[7.2.0]ウンデカン骨格を有する非常に稀な構造を持つ天然物質です。図:β-カリオフィレンはイソプレン骨格が3個縮合した炭素数15個のセスキテルペンで、香辛料などの精油に多く含まれている。βカリオフィレンは黒胡椒、オレガノ、バジル、ローズマリー、ライム、シナモン、セロリなどの多くのハーブやスパイスの精油に豊富に含まれています。大麻草にも多く含まれています。アマゾン川流域の民間薬のコパイバ(Copeifera属の樹木から取られる含油樹脂)の主成分もβカリオフィレンです。日本(厚生労働省)も米国(食品医薬品局)も食品添加物として認可していますので、極めて安全性の高い天然成分です。βカリオフィレンには抗炎症作用が知られています。その作用機序としてカンナビノイド受容体CB2の選択的アゴニストであることが報告されています。以下のような論文があります。L.)由来の植物性カンナビノイドとアラキドン酸由来の内因性カンナビノイドは、カンナビノイド受容体のタイプ1(CB1)とタイプ2(CB2)の選択性のない天然のリガンド(受容体に結合して活性化する物質)である。しょう症の治療のターゲットとして注目されている。nMで選択的に結合し、CB2を活性化する機能的CB2アゴニストになることを報告する。興味深いことに、ベータ・カリオフィレンは多くのスパイスや植物性食品の精油成分として含まれており、大麻の主要成分でもある。interactions)することが明らかになった。kinases)のErk1/2とp38を弱く活性化した。ベータ・カオフィリンは500nMの濃度で、リポ多糖(LPS)で誘導される末梢血単球における炎症性サイトカインの発現亢進を阻害し、LPSによるErk1/2とJNK1/2のリン酸化を抑制した。マウスを用いてカラギーナン(carrageenan)で炎症反応を誘導する実験で、体重1kg当たり5mgのベータ・カオフィリンの経口投与は炎症反応を強力に抑制した。CB2受容体を欠損したマウスではベータ・カオフィリンはカラギーナン誘導性炎症反応を抑制できなかった。vivo)においてCB2受容体に作用してカンナビノイドと類似の作用を示すことを示している。ベータ・カオフィリンは食品中に含まれるCB2受容体の機能的リガンドであり、大麻草に含まれるカンナビノイドと類似の作用を発揮する。この論文は香辛料や大麻草などの精油成分に多く含まれ、食品添加物としても使用されているβ-カリオフィレンはカンナビノイド受容体CB2の選択的なアゴニストであり、精神作用を示すCB1には作用しないので、様々な病気の治療に使用できる可能性を指摘しています。図:カンナビノイド受容体タイプ2(CB2)はGタンパク質共役型受容体(7回膜貫通型受容体)で、リガンドが結合すると三量体のGタンパク質の活性化を介して、特有のシグナル伝達経路によって抗炎症作用や鎮痛作用や抗がん作用などの作用を示す。黒こしょうなどの香辛料や大麻草の精油に多く含まれるβ-カリオフィレンというセスキテルペンはCB2の選択的アゴニストであることが報告されている。βカリオフィレンに抗炎症作用や鎮痛作用があることは以前から報告がありますが、この作用がカンナビノイド受容体タイプ2(CB2)の活性化を介する可能性が報告されています。以下のような論文があります。多くの植物の精油に含まれるβ-カリオフィレンは、カンナビノイド受容体タイプ2(CB2)の選択的なアゴニストであることが明らかになっている。β-カリオフィレンは香辛料を始めとする多くの食用植物に比較的高濃度で含まれている。カンナビノイド受容体CB2が炎症性疼痛や神経障害性疼痛の制御に重要な役割を担っていることが多くの研究によって明らかになっている。本研究では、炎症性疼痛と神経障害性疼痛の動物実験モデルを用いてβ-カリオフィレンの鎮痛作用を検討した。炎症性疼痛の実験モデルであるホルマリン・テストでは、経口的に投与したβ-カリオフィレンは炎症性疼痛のレベルを軽減した。allodynia:通常では痛みを引き起こさない機械的刺激に対して痛みを感じる状態)を緩和し、脊髄組織の炎症を軽減した。β-カリオフィレンを長期間投与しても、鎮痛効果の耐性は生じなかった。CB2の合成アゴニスト(JWH-133)の皮下注射よりもβ-カリオフィレンの経口投与の方が鎮痛効果は強かった。以上の結果から、天然の植物成分であるβ-カリオフィレンが、慢性的な強い疼痛の治療に極めて有効であることが示された。疼痛は様々な原因で発生します。怪我などで炎症が起こると痛みを起こす物質が発生し、この物質が末梢神経にある「侵害受容器」という部分を刺激することで痛みを感じるます。