研究論文が引き続きトップジャーナルに採用されるには、こうした交感神経系の働きだけを調べていたのではダメだと感じていました。図1神経系の細胞で発現するセマフォリン3A(Sema3A)を欠損させると、骨に入り込む感覚神経が減り、その結果、骨形成が増加し、骨量が減ると考えられる。トップジャーナルを目指して、チャレンジングなテーマを設定されたのですか。当たると大きいテーマに(笑)。5年くらい前のことですが、神経細胞の投射に目をつけました。発生や再生の過程では、神経細胞の長い軸索が標的に向かって━━この場合は骨ですが━━伸長していきます。これを投射と言います。このときに、神経細胞の軸索が伸びてこないように抑制する因子として、セマフォリン3A(Sema3A)というタンパク質が知られています。このSema3Aタンパク質の骨代謝に与える影響をマウスで詳しく調べることにしたのです。今回の研究で、中心になって実験を行ってくれたのが、「福ちゃん」こと、福田特任助教です。図2マウスの大腿骨の骨の再生能力の比較。写真下は黄枠部分の拡大図。神経系の細胞でSema3Aを欠損させると、形成された骨が少ないのが分かる。Sema3Aは再生研究でも注目されていた有名な分子ですね。どんな影響を示しましたか。Sema3Aは、体のいろいろな臓器で発現されているタンパク質です。このタンパク質を全身で欠損させた場合、骨量の減少がみられることはすでに知られていました。そこで、体のある特定の部位のみSema3Aを欠損させたノックアウトマウスを複数作って、体のどの部位で発現しているSema3Aが骨代謝に重要なのかを調べたのです。先に述べたように、骨のSema3Aが欠損すると軸索伸長の抑制因子がなくなるということになります。そのため私たちは、骨のSema3Aが欠損することで交感神経が増え、その結果、骨量が低下するという予想を立てました。予想は見事に外れました。骨のSema3Aを欠損させたノックアウトマウスを観察しても、何も影響が出なかったのです。次は神経系でSema3Aをノックアウトしてみました。不思議なことに、感覚神経も同様に減少するという結果でした。Sema3Aが欠損していれば、神経細胞が増えるはずだと思われたので、この結果も意外です。ちなみに、感覚神経とは、痛みなどの知覚を伝える働きをする神経のことです。Sema3Aと感覚神経と骨の予想外の関係を、どう解釈しましたか。予想が外れ続け、いったい何が起きているのかと悩みました。諦めずに少しずつ解析していったところ、だんだん全体像が見えてきたのです。Sema3Aというと、通常は、神経の外部から作用するSema3Aを指し、神経細胞の軸索伸長を抑制するタンパク質として知られています。今回の実験におけるように、神経自身が作り出すSema3Aの場合は通常と作用が異なり、軸索伸長を抑制せず、逆に促進すると分かったのです。これは、神経の専門家を驚かせる発見でした。結局、骨と感覚神経の関係については、次のように結論することができました。感覚神経が作り出すSema3Aは、感覚神経が骨に伸びていくために必須ということ。感覚神経が骨の内部にはりめぐらされることが、正常な骨の形成に必須ということです。骨髄穿刺で、針を骨髄から抜くときに患者さんが痛がるという臨床での経験も、後から思い出しました。骨の内部に感覚神経が入り込んでいるからと納得がいきます。誌に投稿されたのですね。投稿し、約1か月後に返事が返ってきましたね。「リバイスしなさい」という。これはうれしかったです。リバイスすれば論文が通るということですから。リバイスに関する4人のレビューワーのコメントは、A4の用紙何枚にもわたる長さでした。それ全部に目を通してみると、できない実験は書かれておらず、まずは安心しました。