B38試験の結果がJCOの9/10号に発表されました。AC-PGがDFSを25%改善するというのが研究仮説で、片側α0.025で90%の検出力が担保される、4894名のn+の乳がん患者さんが参加して行われました。AC-Pに対する改善はみられませんでした。1.01)ではありましたが、有意差はありませんでした。そもそもこのペアを比較検定してよいのかどうかわかりませんが。AC-PGが優れていると思われるサブセットを見つけることもできませんでした。遺伝子発現解析などの研究が裏でなされているのかもしれませんが、今までのところアンスラサイクリンとタキサンを含むレジメにカペシタビンもしくはジェムシタビンを追加することで、明らかな生存期間の改善を認めていません。今後の術後化学療法の研究は、効果予測因子を見つけるか、わずかなハザードの改善が臨床的に意義の有る生存率の改善に結びつくような予後の極端に悪いサブセットでの研究を進めるか、予後は変わらないがより副作用が少ない治療法を開発するか、という方向になるのでしょうか。AC-Pで副作用の差があるので、それによってどちらかを選んでくださいねみたいなことが本文中に記載されていますが(図)、ぱっと見ただけではどちらがよさそうなのかわかりません。神経毒性が少ない分、TACが良いのでしょうか。長期間の毒性はどうなのでしょうか。PEG-GCSFの値段は安くはないでしょうから、治療期間は長くなるものの、同等の効果があるAC-Pwを加えて検討する必要がありそうです。それはそうと、アンスラサイクリン3サイクル→タキサン3サイクルなら18週なので、案外これが一番良いのかも。米国で乳がん手術時に反対側の乳房切除が増えている件アメリカでの話です。乳がん患者さんが乳房切除時をする際に、家族歴のないような発症リスクの低い方でも反対側の予防的乳房切除を行う例が増えています。2008年には乳房切除術の20%!にも上るという事です。徐々に増えているという事は聞いていましたが、以前からなぜ?と大変疑問に思っていましたし、これ程に上るとは思っていませんでした。(ASCO)からやりすぎじゃないのかという注意喚起をする記事が最近配信されました。この記事を読んでも、やはりなぜ?というのはわかりませんが、ASCOが警告を出すほどに深刻な状況であることは理解できます。アメリカの病院や外科医が利益を上げるために患者さんに手術を勧めているなどとは思いたくもないですが、実際に手術件数が激増しているだけにその懸念は拭い去れないし、結果はそうなっているといわれても仕方がないように思えます。患者さんの希望が強いからという見方があるのかもしれませんが、プロフェッショナルならばそんなことを言い訳にして患者さんにとって意義の低い手術を行うことは、有りえないと考えます。患者さんにとって侵襲の少ないセンチネルリンパ節生検などを推進する一方で、意義がほとんどないと思われる侵襲の大きい予防的乳房切除(と再建術)を勧めるようなことは外科医として正直いって理解できません。ちなみに日本ではほとんどこのようなことは行われていないはずです。この件は、アメリカの病院や乳腺外科医の程度を表しているのか、一体真実はどこにあるのでしょうか。行われた乳癌学会総会は、渡辺亨会長と実行委員の先生方が時間をかけて練りあげられただけあって、とても素晴らしい学会に仕上がったと評判です。その最後に行われたセッションが、フォン・ミンクビッツとのミートザエキスパートです。GBGで行われた臨床試験の紹介なのかと思い参加したところ、大半が組織の紹介に当てられていましたので、紹介したいと思います。組織:GBGはGmbHなので、有限責任の会社組織とのこと。アカデミックリサーチの組織であり、契約ベースの試験はしていない。80-100名のスタッフが常駐しているが、予定していた試験が走らなかったり、経済環境のために人数を減らすことがある。PST、アジュバント、MBC、loco-regional、TRの5つのグループがあり、それぞれにエキスパートの研究者が5-10名ほど属している。450サイトの600名の研究者が参加しているが、NASBPのようなかっちりとした組織でなく、CSPORやJBCRGのような感じ。興味のある試験に登録するシステムになっている。プロトコール起案からキックオフまで約9か月で、遅れるとしたらファンディングのため。登録状況:ドイツでの年間乳癌罹患者数は5万5千人とのことで、日本と似ている。年間登録数は年々伸びており、2012年は2700名ほど。ドイツでは、国家基準(?)でブレストセンターのランク付けがあり、Aの認証を取るには患者数の10-15%を臨床試験に入れる必要があるため、臨床試験登録が盛ん。資金面:臨床試験の主なスポンサーは製薬企業の様子。臨床試験を遂行する際に得た副作用情報などを製薬企業に売っている。TRは主にパブリックなグラントを取ってきている。臨床試験にかかる費用は一試験30万ユーロから900万ユーロくらいまで様々。登録に際し研究費は一例あたり0ユーロとか、50ユーロ、2000ユーロまで試験により様々。ブロック送付につき一例あたり25ユーロ、これはハンドリングフィーにあてられる。乳がんの再発リスクが乳がん治療以外の薬を使用することによって下がるという知見がいくつかあります。代表的なものは骨粗鬆症に使用するビスフォスフォネートですが、他にも糖尿病のくすり(メトホルミン)や高血圧のくすり(β-Blocker)があります。メトホルミンは、現在ランダム化比較試験が行われているはずです。今回はJCOにβ-Blockerは再発リスクを下げないという研究結果が発表されました。確定的なことはまだ言えませんが、やや残念な結果ですね。Conferenceで講演を行いました。昨年の第1回に引き続いて座長の山口大学の山本先生に呼んで頂けたのは、昨年の講演の出来が悪くなかったものと思われます。お題は“複雑化する臨床試験のデータを単純に理解するために”というもので、第III相試験の結果をどのように理解すると臨床の役に立つのか、という観点での講演でした。おけるpCRの意義を代用エンドポイントと真のエンドポイントの関連性という視点から解説しました。お伝えしたかったことを搔い摘んでいうと、代用エンドポイントだけで結果を考えるととんでもない解釈になることがあるので、RCTの結果は真のエンドポイントで考えましょう、ということです。ベバシズマブがクロスオーバーで使用されているので、OSの改善効果が検出し難くなっているのでは?→クロスオーバーしなくても効果が検出されないかもしれないのに、なんて楽観的かつ無意味な考え方なのか。そもそも、クロスオーバーしたから、みたいな言い訳を許容せずに優越性を示す試験デザインを組まなければなりません。使用する薬剤の影響で、OSの改善効果が検出し難いのでは?→その程度で消える治療効果ならば、そもそも効果が有るとはいえません。要は、ある治療が有効であると主張するのであれば、有効性が検出されない言い訳を考えるのではなく、その結果を目に見える形で出しましょうね、ということです。乳癌学会で杏林大学の先生を相手にしてのディベートが予定されていますので、もう一段理論武装して臨むことにします。非劣性試験の考え方をトラスツズマブの術後療法のRCTから説明しましたが、時間が無くて端折りながらだったので少し分かりにくかったかもしれません。質疑応答しながらでしたが、いつのまにかノンストップで2時間が過ぎ、私も大変勉強になりました。山口は毎回雨なのですが、会の後も楽しいディスカッションが出来たので、とても有意義な時間を過ごすことが出来ました。講演Pertuzumabはいい薬。OSデータからえー、これだけ間が空くとまたお会いした際に何してたんだといわれるのは間違いないのですが、何をしていたのかというと、えー、乳癌学会のガイドラインの仕事が忙しかったということで、ご理解よろしくお願いします。今はまた患者さん向けのガイドラインの仕事が始まりましたのと、山口での講演準備・浜松での乳癌学会がらみ・臨床腫瘍学会でのお仕事などで今後も滞ると懸念されます(汗)。HER2陽性転移乳がんの一次治療として、ドセタキセル+トラスツズマブ±ペルツズマブを検討したRCT(n=800)の全生存期間(OS)の結果が発表されました。Oncol(http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70130-X)。p=0.0008)と、ペルツズマブの圧勝ながら、もっと長く追いかけたデータを見てみたい感じです。ペルツズマブで副作用が増えるわけではないことを考えると、ペルツズマブが上市されたら基本的に使用する方向になりそうです。フォレストプロットでは、臓器転移がない場合にはペルツズマブの明らかなメリットが認められていないので、リンパ節転移や骨転移だけの場合には、積極的に使用しないだろうと考えています。non-visceraldisease)。通常フォレストプロットは参考程度にしか見ないのですが、このデータは日常臨床で使用する際に注目してよいと考えます。治療効果が大きく副作用が少ない薬剤は、試験結果の解釈や使用方針がややこしくなくてよいですね。pCRは代用エンドポイントとして失格その2CTNeoBCを更に続けます。具体的には、各試験で新規治療によって改善されたpCR率(説明変数)と改善されたEFSやOSの程度(目的変数)との関係を統計学的に調べたというところまでいきました。うまく説明できるかどうかはわからないのですが、肝心のデータを見てみましょう。サブタイプ別に分けないで全症例で検討した場合には、pCRの改善と予後の改善の関係は以下の通りでした。改善によってEFSが改善されているということを説明できるのは、全体の1%でしかなく、OSでは18%でしかなかったということです。pCRの改善で予後の改善は説明できない=代用エンドポイントとしては失格という訳です。サブタイプ別に見ても同様です。R2=0.21と全く相関は見られず。R2=0.003と全く相関は見られず。R2=0.03とEFSのみ弱い相関が見られましたが、これはNOAH試験で新規治療群のみにトラズツズマブが入っていたためで、これが無いと相関はもっと弱まっていると思います。中等度か弱い相関という事になります。(Rが±1に近くなると相関が強いという判断。)OSに至っては、これも全く相関がなしです。B27試験の結果をみて、pCRの改善をエンドポイントにした臨床試験は意味ないよ、というようなことを2006年くらいから個人的には言い続けてきた訳ですが、残念ながら現状も変わらないですね。サブタイプ別にみてもその代用エンドポイントとしての意義が否定されたpCR。これにこだわって臨床的意義の低い臨床試験を継続するのでしょうかね。患者さんのためになりそうにないことは、ここらできっぱりと止めるべきだと思います。pCRは代用エンドポイントとして失格CTNeoBCを更に続けます。内容がおかしいと思われた方は、統計学に詳しい先生に確認を取っておかしければ連絡ください。何が本題にはいる前に、話が長くなりますが、しばらくお付き合い下さい。pCRが代用エンドポイントとして臨床試験で使用されるということは、すなわち新規治療でpCRが改善されたら真のアウトカムである再発や死亡が減りますよ、ということを前提としていることを意味します。これが担保されていないのであれば、代用エンドポイントとして成り立たず、新規治療でpCRを改善することの意義がなくなります。再発や死亡が減らなければpCRが増えても意味がないということなのです。pCRが増えることがダイレクトに患者さんにとって意味があるというのであれば、その根拠を示すことが必要です。改善されるのかについて、RCTをメタ解析することにより調べています。具体的には、各試験で新規治療によって改善されたpCR率(説明変数)と改善されたEFSやOSの程度(目的変数)との関係を統計学的に調べたということです。この方法が代用エンドポイントが真のエンドポンとをどの程度反映しているのかを調べる上で最も優れた方法なのではないかと思いますが、RCTが複数(それもかなりたくさん)必要なので、そう簡単にはできない手法であるといえます。サブタイプ別のpCRの意義CTNeoBCを進めます。サブタイプとNeoadjuvantによるpCRの関係は以下の通りで、いままでわかっている知見を確認するものとなりました。0.001と、G1/2では予後因子としてあまり強くないことが示されました。今回は症例数が増えたために、弱い相関が検出できたのでしょう。0.001と、本研究ではHR+でも相関がみられましたが、強い相関がみられたのはやはりHR-でした。HRの状況によらずトラスツズマブを使用した方がより予後因子としての意義は強いという結果も報告されています。0.001と予後因子としては強いという結果ですが、5年EFSが80%とpCRになっても治癒したといえるほどのデータではありません。CTNeoBCでは5年以上の追跡症例数がまだ少ないために確実なことはいえませんが、5年を超しても再発が増えていることが気になりました。以前のデータでは5年を超したらあまり再発がなかったように思えましたので。pCRは予後因子としては良いもののpCRの改善は予後の改善に結びつかないので、pCRをエンドポイントにした意味のない術前化学療法のPII試験はいい加減やめるべきだといい続けてはや何年も経ちました。この考え方を強力にサポートするメタ解析の結果が今回のサンアントニオで発表されましたので、ご紹介します。この発表は私的には今年一番の発表でした。(CTNeoBC)”といいます。術前化学療法で得られたpCRと臨床的に意義のあるアウトカムであるEFSやOSとの関係をNeoadjuvantのランダム化比較試験のメタ解析で検討した研究です。12993という大規模なデータです。うちGBGが半分も占めるのですね。0.001といずれのアウトカムとも相関することが確認されました。群に含まれてしまう、別の言い方をするとn0は絶対にnonPCRには含まれない、つまりpCR群の方がステージが早いケースが多く含まれているに違いないので、当然といえば当然の結果ですかね。この種のデータを見ると、EFSよりもOSのハザード比がいつも小さくなっている様に思います。その理由を考察すると、例え再発してもpCRになった症例は化学療法が良く効くために予後が良いと言うことなのかと思いますが、実際にはどうなのでしょうか。LEAstudyホルモン受容体陽性の進行乳がんで内分泌療法としてレトロゾールもしくはフルベストラント±ベバシズマブのランダム化比較試験。n=380とOSを見るにはあまり大きな規模とは言えない試験である。PFSは、13.8月vs18.4月、p=0.14とBEV群で良い傾向にあった。OSは41月vs42か月で差はない。進行再発乳がんでは、アバスチンは化学療法との併用に加えてホルモン療法併用でもアウト。合計で5アウトか6アウトくらいかなあ。アバスチン大好きの○○先生も、内分泌療法との併用では使うとはいわないでしょうね。浜松の先生はこれでも値段が安ければ使うというんだろうか?まさかね。今のところ、乳がん患者さんにはほとんどの場合にメリットのない薬剤のお話でした。その5LET±選択的CDK4/6阻害薬のランダム化PII試験の結果が発表された。ホルモン受容体陽性かつHER2陰性のn=165例が対象である。7.5か月と、この時点ではかなり有望な結果である。fatigueで、マネージメントが難しそうなものは無さそう。日本でもPI試験が進められているが、世界では今年PIIIが開始予定とのこと。この手の薬剤は、内分泌治療単独の副作用があまり強くないだけに、効果の増強と副作用の増悪のバランスをどう考えるかが、ポイント。エベロリムスはOSが改善しそうではあるものの、副作用が強そうなので、バランスをどう考えるかが難しい。&BRAFx4)検討した研究の発表。Sequenom法というMultiplexPCRと98%~以上の一致率を示す方法で変異を調べた。この一致率が十分であるのかどうか、ちょっと個人的に判断は難しい。結果:PI3KAの遺伝子変異を1700/4500=40%に認めた。ほとんど(35%)がE9かE20の変異であった。PgRの発現が高い方が、NG1>3,HER2->+で変異が多い傾向にあった。PI3KAに変異のあったものの方が転移をきたす危険性が低かったが、多変量解析では独立した因子ではなかった。以下遺伝子変異の見つかった割合。0%ほとんどの症例でRAS/RAFの変異を認めなかった。この研究から分かったことは、ホルモン受容体陽性乳がんで、PI3KAの遺伝子変異を約40%と高頻度に認めたことと、変異のあった症例はPgR、核異型度、HER2といった予後因子と相関を認めたが、独立した因子ではなかったことです。現時点では変異には臨床的な意義はありません。今後、もし変異の有無がPIK3CA/mTORパスウェイにおける標的治療の効果予測因子として有用であれば、利用価値が出て来るのだと思います。と250mgを比較したCONFIRM試験のOSのアップデートの結果。