分泌されるタンパク質(TFF2)が内分泌細胞の生存をサポートしていることを見出した。iPS細胞からより良質なインスリン細胞を作り出せると期待される。分泌されるタンパク質(TFF2)がCXCR4受容体を介してインスリン細胞の生存を助けていることを見出しました。相互作用の一端が解明されました。Reports」で公開されました。膵臓は、消化酵素を分泌する外分泌組織と、血糖調節を担うホルモンを血液中に放出する内分泌組織(膵島)の2種類の組織を含むユニークな臓器です。枝分かれした膵管構造の別々の領域にほぼ同時に形成され終生共存しますが、それぞれの組織の形作りや機能を獲得する過程で、お互いがどのように影響し合うかはよく分かっていませんでした。制御を受けることを予想していました。具体的に同定し、その作用機序を解明することを目指しました。2(TFF2)に注目しました。Pdx1cKOマウスではTFF2発現が極めて少ないことがわかりました(図1)。6およびインスリン細胞が顕著なアポトーシス注7を起こしていることが観察されました(図2)。TFF2受容体であるCXCR4はインスリン細胞だけに発現していることが判明し、外分泌細胞で作られたTFF2がインスリン細胞に何らかの働きかけをしている可能性が高まりました(図3)。次に、胎生期の膵臓組織を培養する方法を開発してTFF2の機能を調べました。Pdx1cKOマウスの培養膵臓組織にTFF2を加えるとインスリン細胞数が増えることを見出しました。抗アポトーシス作用で死ににくくなっているためだとわかりました。TFF2とCXCR4拮抗薬を合わせて加えると、上記インスリン細胞数の増加/抗アポトーシス作用がキャンセルされ、更には正常マウス膵組織培養にCXCR4拮抗薬だけを添加してもインスリン細胞のアポトーシスが促進されたことから、外分泌組織由来TFF2がCXCR4を介してインスリン細胞の生存を助けていると結論されました(図4)。アポトーシスも抑制しましたが、この効果はCXCR4拮抗薬によってキャンセルされず、TFF2に対する未知の受容体の存在が示唆されます。多段階において、それぞれ異なる受容体を介して内分泌細胞の生存を維持する新規の外分泌組織因子であることを示しています(図5)。発現する(左図の茶色の部分。矢印で示す内分泌組織にはTFF2は発現していない)。Pdx1cKOマウスでは発現量が極めて少ない。インスリン細胞でのアポトーシスが亢進している。Pdx1cKOマウス膵臓を培養し、TFF2を加えるとインスリン細胞が増加する。その際、アポトーシスが抑制される。これらの効果はCXCR4拮抗薬の添加でキャンセルされる(上段)。正常マウス膵臓にCXCR4拮抗薬を加えるとアポトーシスが活性化してしまう(下段)。CXCR4受容体を介してインスリン細胞に働きかける。)が同時に作られ、終生共存するのか?」という単純な疑問に対して、具体的な分子(TFF2とCXCR4)の働きを実証したという生物学上の意義があります。担うシグナルが存在すると考えて研究を続行しています。重要性はあまり注目されておりませんでした。本研究の成果は、胎生期の膵臓で実際に起こっていることを明らかにしており、iPS細胞を用いた糖尿病治療法開発に新たな視点を加えています。Pdx1cKOマウス)は、個体発生に必須の遺伝子などを特定の細胞でのみノックアウトできる(働かないようにする)Cre/loxPシステムを利用して作製されたマウスで、エラスターゼ(消化酵素)をつくる外分泌細胞だけでCreが活性化して、膵臓形成に必要なPdx1の発現を抑える。一度に膨大な数のDNAやたんぱく質を網羅的に検査することができる解析技術。特定のタンパク質を認識する抗体を用いて、そのタンパク質が存在する場所に色を付ける方法。hybridization組織や細胞において、特定のDNAやRNAの分布を検出するための技術。注5)qPCR解析リアルタイムPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)または定量PCRと呼ばれ、DNAの増幅と量の計測が同時にできる方法。Nkx6.1遺伝子(内分泌前駆細胞のマーカー遺伝子)が発現している細胞。iPS細胞研究基金お問い合わせ。