背景技術[0002]神経変性疾患は、中枢神経系等における特定領域の神経細胞群が徐々に消失することによって発症する進行性の神経疾患である。様々な神経変性疾患が報告されているが、いずれも難治性の疾患であり、有効な治療法を欠く。[0003]神経変性疾患は、一般に高齢者が発症しやすく、加齢が一因となっていると考えられている。神経変性疾患は、発症までの潜伏期間が長く、発症後の治療は一般に困難であることから、発症前の予防対策が重要とされている。一般に疾患の予防には、対象となる疾患の発症機序の解明が前提となる。はじめとする多くの神経変性疾患は、未だに原因すらも明らかにされていない(非特許文献1及び2)。増加は、医療費の増大や介護の負担増を伴うことから深刻な社会問題となることが予想される。それ故に、神経変性疾患の発症を予防し、また既に発症した患者については、進行を抑え、症状を軽減又は改善することによって患者のQOLを向上させることのできる予防法、治療法の開発が急務となっている。[0005]現在、多くの疾患治療の開発には、その発症原因となる病原性遺伝子やその遺伝子産物の活性を抑制又は阻害する方法に注力されている(非特許文献3~6)。標的分子が特定された治療薬や治療法は、薬理効果や治療範囲がその分子の関与する範囲に限定される。ハンチントン病の治療薬として、原因分子である異常型ハンチンチンタンパク質を標的とする薬剤を開発した場合、ハンチントン病患者に対しては治療効果が認められても、同じ神経変性疾患であるアルツハイマー病患者に対しては期待できない。原因及び発生機序の解明及びその治療薬又は治療法の開発が必要となる。発明が解決しようとする課題[0007]本発明は、神経変性疾患により破壊され、消失したシナプスを再形成させる薬剤を開発し、その効果によって、神経変性疾患を治療又は予防する医薬組成物を提供することである。課題を解決するための手段[0008]上記課題を解決するため、本発明者らは、シナプス形成に関与する因子の探索を行った。[0009]シナプス形成は、生後初期の段階で爆発的に増加する。したがって、シナプス形成に関与する因子は、生後初期の段階で発現が急激に増加している可能性が高い。そこで、生後1か月以内の様々な時期における正常マウス脳神経細胞の遺伝子発現プロファイルを作成し、発現が劇的に増加し、その後維持される遺伝子を候補遺伝子として選択した。ハンチントン病のモデルマウスR6/2系統を用いて、前記候補遺伝子の同時期の発現プロファイルを検証し、正常マウスとの発現パターンを比較した。R6/2マウスでは、シナプス形成が抑制されている可能性が高い。その結果、R6/2マウスでは、miR-132遺伝子及びmiR-212遺伝子が一旦正常マウスと同程度に劇的に発現し、プラトーに達した後に、維持されることなく有意に減少することが明らかとなった(図1)。miR-132のインビトロレスキュー実験では、病原性の変異型ハンチンチン遺伝子を有する細胞で、シナプス形成が有意に回復した。R6/2マウスの脳線条体にmiR-132を導入したところ、運動機能や寿命も有意に改善することが明らかとなった。miR-132は、変異型ハンチンチン遺伝子又はその産物を直接処理することなく、ハンチントン病を改善できることが判明した。本発明は、当該新たな知見に基づくものであって、以下を提供する。[0010](1)以下の(a)~(c)に示す塩基配列を含むポリヌクレオチド又はその転写産物からなるシナプス形成増強剤。(a)配列番号1又は5で示す塩基配列、(b)配列番号1又は5で示す塩基配列において1若しくは複数個の塩基が欠失、置換又は付加された塩基配列、又は(c)配列番号1又は5で示す塩基配列に対して95%以上の塩基同一性を有する塩基配列(2)前記ポリヌクレオチドが発現ベクターに発現可能な状態で包含されている、(1)に記載のシナプス形成増強剤。2015-248219号の開示内容を包含する。発明の効果[0012]本発明のシナプス形成増強剤は、神経細胞に作用して、破壊や解離によって消失したシナプスを再形成させることができる。神経細胞のシナプス形成を増強することができる。その効果によって、神経変性疾患の発症を予防すると共に、神経変性疾患により失われた脳神経機能を改善することができる。正常マウスと神経変性疾患モデルマウスの脳の5つの小区域におけるmiR-132、miR-212及び陰性対照のmiR-16の発現プロファイルを示す。ウイルス発現ベクターAAV9_miR-132又はAAV9_miR-Negで処理したマウスの線条体におけるmiR-132の発現レベルを示す図である。データは、AAV9_miR-Negを有する野生型マウスの発現レベルを1として標準化した。実験は、6個体のマウス(n=6)で独立して行った。図中の「*」は、P<0.05を示す。ウイルス発現ベクターAAV9_miR-132又はAAV9_miR-Negで処理した野生型マウス(WT)及びR6/2マウス(HD)のロータロッドテストの結果を示す図である。ウイルス発現ベクターAAV9_miR-132又はAAV9_miR-Negで処理したマウスのオープンフィールドテストの結果を示す図である。図中の「*」は、P<0.05を示す。ウイルス発現ベクターAAV9_miR-132又はAAV9_miR-Negで処理した野生型マウス(WT)及びR6/2マウス(HD)の生存曲線を示す図である。aはAAV9_miR-Negを導入したR6/2マウスを、bはAAV9_miR-132を導入したR6/2マウスを、cはAAV9_miR-132を導入した野生型マウスを、dはAAV9_miR-Negを導入した野生型マウスを、それぞれ示す。図中の「*」は、P<0.05を示す。PSD95)量を示すウェスタンブロッティングである。A:免疫細胞化学の結果を示す図である。各段の画像は、それぞれ同視野を示す。Merge図中の矢印は、神経突起上のSynI陽性シナプス棘を示す。B:Aの結果から得られた10μmの神経突起上に存在するSynI陽性シナプス棘数をグラフ化した図である。difference」がないことを示す。A:AAV9_miR-132又はAAV9_miR-Negを導入したR6/2マウス(HD)における脳の免疫組織化学を示す図である。上段、及び下段の画像は、それぞれ同視野を示す。図中、矢頭は、GFP陽性細胞で観察された封入体を示す。247μm/視野)における封入体を包含するGFP陽性細胞の数をグラフ化した図である。difference」がないことを示す。AAV9_miR-132又はAAV9_miR-Negで処理したR6/2マウスにおける変異型HTT導入遺伝子(Transgene)の発現レベルを示す図である。この図の上段は、各マウスの脳から総mRNAを抽出し、配列番号11及び12に示すプライマーを用いて常法でRT-PCRを行った後、増幅産物をアガロースゲルで展開し、エチジウムブロミドで染色したゲルを示している。dehydrogenase)遺伝子の発現量を示す図である。正常マウス(WT)と脊髄小脳変性症モデルマウス(SCA1)の小脳(Crb)におけるmiR-132の発現プロファイルを示す。正常マウス(WT)と脊髄小脳変性症モデルマウス(SCA1)の(A)大脳皮質(Ctx)、(B)中脳(MB)及び(C)線条体におけるmiR-132の発現プロファイルを示す。本発明の第1の態様は、シナプス形成増強剤である。本発明のシナプス形成増強剤は、特定のmiRNA、又はそれをコードするポリヌクレオチドからなる。本発明のシナプス形成増強剤によれば、形成されたシナプスを維持又は強化し、さらに破壊されたシナプスを再形成させることができる。「シナプス」とは、神経細胞間又は神経細胞と他種細胞間における情報伝達のための接触構造をいう。ここで言う「他種細胞」とは、主に筋細胞(筋繊維)が該当する。本明細書では特に断りのない限り、以下、シナプスとは、狭義のシナプス、すなわち神経細胞間の接触構造を指すものとする。シナプスは、神経伝達物質を介して神経細胞間の情報伝達を行う「化学シナプス」と、細胞接着分子によって接着した細胞間のイオン電流を介して情報伝達を行う「電気シナプス」に大別されるが、本明細書のシナプスはいずれのシナプスであってもよい。好ましくは化学シナプスである。[0017]本明細書において「シナプス(の)形成」とは、細胞間、主に神経細胞間でシナプスが形成されることをいう。神経細胞間でのシナプス形成は、通常、情報シグナルを伝える側のシナプス前細胞の軸索末端とそのシグナルを受け取る側のシナプス後細胞の樹状突起の間で形成される。複数の神経細胞間で、より高次のシナプスが形成されることによって、脳に見られる複雑な神経回路網(ニューラルネットワーク)が形成される。[0018]本明細書において「シナプス形成(の)増強」とは、シナプスの形成を増加させること、形成されたシナプスを維持又は強化すること、又は神経変性疾患等の障害により破壊又は解離したシナプスを再形成させること、及びそれによって従前の神経回路網を回復させることをいう。本発明のシナプス形成増強剤は、ポリヌクレオチドで構成される。このポリヌクレオチドは、miR-132遺伝子若しくはmiR-212遺伝子、又はそれらの転写産物を含む。「miR-132遺伝子」は、miR-132をコードする遺伝子で、原則としてDNAで構成される。