小脳あるいはその連絡線維の変性により、主な症状として小脳性運動失調を呈する疾患の総称である。基づいて、主に脊髄を障害するもの、脊髄と小脳を障害するもの、主に小脳を障害するものの3群に分類されてきた。最近では遺伝形式と臨床症候に基づく簡便な分類が用いられ、SCDはまず孤発性と遺伝性に大別される。atrophy:MSA)に分けられる。孤発性群では、MSAが約3分の2、CCAが約3分の1を占める。全体の残り3分の1は遺伝性群で、遺伝形式によって優性遺伝性と劣性遺伝性に分けられる。優性遺伝性が9割以上を占める。3系統を中心とし、錐体路にも及ぶ。syndrome:SDS)と呼ばれてきた。OPCAはDejerineとAndré-Thomasによる1900年の報告に始まるが、オリーブ小脳系を超えた病変も認められていた。1964年にAdamsが提唱したSNDにおいても、黒質線条体だけでなく、オリーブ小脳系の変性を伴うと記載されていた。SDSはShyとDragerにより1960年に報告されたが、1967年のSchwarzによる4剖検例では、自律神経系を超えた変性が認められていた。した経緯から、GrahamとOppenheimerは1969年、病変分布の共通性から、OPCA、SND、SDSを包括する多系統委縮症という名称を提案した。高橋によるSDSのわが国初の詳細な剖検報告(1969年)でも、SDSとOPCA病変の共通性が指摘されている。inclusion:NCI)が見出され、MSAは疾患単位として確立された。GCI、NCIの主な構成成分は、リン酸化されたα-シヌクレインであることが明らかにされた。statementが広く用いられてきた。これによると、MSAは診断の確かさによりdefinite、probable、possibleの3群に分類され、さらにOPCAもSNDもいずれは自律神経症状を合併することからSDSを除外して、小脳症状と自律神経障害を呈して従来のOPCAに相当するMSAをMSA-C、パーキンソン症状と自律神経障害を呈して従来のSNDに相当するMSAをMSA-Pとして、MSAを臨床的に2分した。2008年には、改訂版が発表され、probableとpossibleの主な分岐点は、自律神経症状の程度により規定された。mmHg以上低下する場合をprobableとする基準値が定められた(表1)。病理学的に診断が確定されたMSAの臨床像を検討すると、MCA-C、MSA-Pのいずれも22%は、初発症状が自律神経障害であった。SDSとされてきた症例は、早期から著明な自律神経障害で発症し、次第に小脳性運動失調やパーキンソン症状を伴うが、SDSに特異的な自律神経障害は指摘できない。MSA」(発症早期に自律神経障害が前景に立ち、他の系統変性による症候がまだ目立たない段階で、たまたま病理学的検索が行われた症例)では、オリーブ橋小脳系と線条体黒質系の変性は軽微であるのに対し、脳幹の自律神経諸核には既にGCIを認めている。failure:PAF)との鑑別も、初期には困難である。した知見を総合すると、SDSを独立した疾患とすることは現時点では難しいと考えられる。MSA-CとMSA-Pの頻度には、著明な人種差がある。わが国ではMSA-Cが全体の7、8割、MSA-Pが2、3割を占めるが、欧米ではこの頻度が逆転している。MSAについても、Wenningらが検討した欧州ではMSA-Pが8割を占め、一方、新潟大学のMSA連続剖検例では、MSA-Cが3分の2を占めた。下オリーブ核に強い変性と神経細胞脱落、グリオーシスが認められる。MSA-Pでは被殻、黒質の変性が高度であり、特に被殻の後外側部は神経細胞脱落が強く、褐色調の色素沈着がみられる。自律神経諸核の変性が強い。GCIの主要な構成タンパク質であるα-シヌクレインは、もともとオリゴデンドログリアには発現していない。MSAでは病的グリアがα-シヌクレインを産生するという可能性よりも、神経細胞が産生したα-シヌクレインが細胞間を伝搬してグリアに取り込まれるという「プリオン様のタンパク伝搬仮説」が現在は有力である。Parkinson病(PD)の特徴であるLewy小体の主な構成成分もリン酸化α-シヌクレインであるが、同じシヌクレイノパチーであるMSAとPDがどこで分岐するかは未解明である。α-シヌクレイン遺伝子の点変異は家族性PDの原因とはなるが、MSAの表現型は示さない。α-シヌクレイン遺伝子のduplication、あるいはtriplicationによるまれな家族性PDでは、Lewy小体とGCIがともに認められることから、遺伝子量の増大はGCI形成の原因の一つと考えられる。まれではあるが、MSAには家族発症例があり、これらの解析から辻らによりCOQ2(コエンザイムQ10合成酵素)遺伝子に変異が同定された。変異が2つあれば発症者となり、変異が1つでは発症リスクを高めることになる。日本人のみに認められるV393A変異はMSAの約9%に見出され(健常者では約3%)、ホモ変異例では脳内のCOQ10量が減少していた。新潟大学の剖検例では、MSA-Cにパーキンソニズムを伴うのは74%であった。失神、男性では陰萎などの自律神経症状が発現する中央値は発症から2.5年であり、2.5年より早期から自律神経障害が出現すると、その後の進行が速かった。パーキンソン症状にマスクされやすく、MSA-Pが小脳性運動失調を伴う頻度は、新潟大学の検討では44%であった。MSA-Pの初期には、PDとの鑑別が困難な症例もある。PDに比べて、レボドパ補充療法の効果が乏しく、進行が速く、症状の左右差や静止時振戦がまれであることが特徴とされるが、MSA-Pでもパーキンソン症状の左右差が明らかな例や、典型的な静止時振戦を示す例、レボドパも無効ではなく、改善を示す例がある。進行期になると、MSAでも大脳皮質の著明な萎縮や、進行性の認知障害が認められる。MSAの全経過は約9年で、誤嚥性肺炎や敗血症などの感染症が死因となることが多いが、夜間の突然死も重要である。通常の低音のいびきとは異なる高調の喉頭喘鳴は、声帯外転麻痺を示唆する症候とされ、声帯外転麻痺による気道閉塞が突然死の原因と考えられてきた。epiglottisと呼ばれる病態も合併することが明らかになった。epiglottisでは気道狭窄が悪化する恐れがあり、注意を要する。MSAの睡眠呼吸障害に対して、CPAP装着や気管切開などを行っても、突然死を防げない症例が存在する。中枢性無呼吸や致死性不整脈などが原因と考えられ、気管切開による人工呼吸管理が必要になる。図右:MSA-Pにおける線条体後外側部の線状高信号(スリットサイン)MSAの補助診断にはMRIが有用である。sign)が認められる(図1)。MIBG心筋シンチグラフィーでは、MSA-Pの初期には取り込みの低下は認められないので、PDとの鑑別に役立つ。脳脊髄液中のα-シヌクレインはMSAでは低下する。確立されておらず、対症療法が主体となる。hormone(TRH)の点滴とその誘導体(タルチレリン)の経口投与が、小脳性運動失調に対して唯一保険適用となっているが、その効果は限定的である。起立性低血圧や排尿障害などの自律神経症状には、対症療法を行う。対する有効性が検証されているが、確実に効果が実証されたものはない。MSAでは、経過中に気道や尿路の感染症を繰り返して、全身状態が悪化することが多い。口腔ケアを徹底して、誤嚥による気道感染を予防することが重要である。SCDとMSAは厚生労働省の指定難病制度の対象疾患であり、さらに介護保健法における「特定疾病」に指定されている。制度上SDSを拡大してMSAとして独立させたために、SCDにはCCAと遺伝性SCDが残された形となっている。atrophy(CCA)と呼んでいる。CCAは単一疾患ではなく、一見家族歴を欠いていても、遺伝子診断により後述するSCA6やSCA31と確定される例があり、またアルコール性などの二次性小脳変性症も含まれる。小脳性の体幹運動失調と構音障害が緩徐に進行する。経過はMSAに比べて緩やかであり、進行しても独立歩行が可能な例もある。四肢の協調運動障害も次第に進行するが、小脳系以外の症候は認めない。小脳の萎縮を認めるが、脳幹は保たれている画像検査では、小脳に限局して進行性の萎縮を認める(図2)。病初期には虫部前葉から萎縮が始まり、次第に小脳半球に波及する。多くの疾患を除外する必要があり、診断をCCAと確定することは容易ではない。根治的な治療法は確立されていないが、小脳の機能維持を目的として、四肢末梢への錘負荷やバランス訓練などのリハビリテーションが広く行われてきた。plasticity)が獲得されるか否かは明らかでなかった。(SCA6とSCA31)を対象として実施し、1日各1時間の理学療法と作業療法を1ヶ月間継続すると、小脳性運動失調は改善し、その効果は最大6ヶ月続くことが実証された。(ADSCD)は、その約9割まで原因遺伝子が同定された。ataxia:SCA)の何番というように、病名を機械的に決める方式が広く採用されている。Organization(HUGO)には現在SCA41まで登録されており、このうちSCA9、16、22は欠番である。atrophy:歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症)は、SCAとしては登録されていない。わが国ではMachado-Joseph病(MJD:別名SCA3)の頻度が最も高く、全体の約4分の1を占める。SCA6、DRPLA、SCA31がこれに次ぐ。これらの頻度には地域差があり、東日本ではMJD、西日本ではSCA6が多い。ADSCDにおける遺伝子異常の多くは、翻訳領域に存在するCAGリピート長が正常の2、3倍に異常伸長していることであり、遺伝子レベルではCAGリピート病、タンパク質レベルではポリグルタミン病とよばれる。伸長したポリグルタミン鎖を含むタンパク質が凝集する過程で形成されるオリゴマーに細胞障害性があると考えられる。ポリグルタミン病では、世代を経る毎に発症年齢が若年化し、重症化する表現促進現象(anticipation)が認められる。Mendel遺伝では説明できない現象であったが、リピート数の伸長によることが明らかになっている。翻訳領域のCAGリピートは父方から伝搬する場合に著明に伸長する傾向があり、CAGリピート数が短いSCA6を除き、発症年齢とリピート数には負の相関が認められる。3省庁合同のヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する最新の倫理指針を遵守する必要がある。根治的な治療法が確立されていない遺伝性疾患の発症前診断や保因者診断は、原則として行わない。各論わが国で頻度の高い病型を中心とし、その他の病型は表2に一括した。MJD(SCA3)MJDは当初、ポルトガル領アゾレス諸島から北米に移民した子孫の間に見出された疾患であり、その後、欧州で記載されたSCA3でも同一のCAGリピート伸長が確認されている。臨床的にはRosenbergにより、若年発症で錐体路症状と、ジストニアなどの錐体外路症状が目立つ1型、成年発症で痙性失調症と眼振を呈する2型、高齢発症で筋萎縮や末梢神経障害などの末梢性病変を伴う3型、パーキンソニズムを伴うまれな4型に分けられている。Ataxin3遺伝子に存在するCAGリピートの伸長は1型で最も長く、3型では短い。顔面筋の線維束性収縮やミオキミア、びっくり眼などはMJDによくみられる。呈する純粋小脳型ADSCDであり、P/Q型電位依存性Caチャネルα1サブユニット遺伝子のC末端に位置するCAGリピートの軽度の伸長による。SCA31ADSCDでは最も高齢の60歳前後で発症する純粋小脳型ADSCDであるが、遺伝子診断によらずにSCA6と鑑別することは困難である。fociが形成されていることから、これと相互作用する核タンパク質の機能変化が想定される。DRPLAわが国に多いADSCDで、発症年齢により臨床症状が異なる。1遺伝子に存在するCAGリピートが長い場合は若年発症となり、進行性ミオクローヌスてんかんの臨床像を示す。伸長の程度が軽い場合には成人発症となり、認知機能障害や不随意運動などを呈する。ポリグルタミン病では最も著明な表現促進現象がみられ、リピート伸長の程度により、発症年齢や臨床像、重症度が規定される。telangiectasia:AT;Louis-Bar症候群)幼児期に小脳性運動失調と皮膚や眼球結膜の毛細血管拡張症で発症する。IgAが低下し、免疫不全のために感染症を起こしやすく、また高率に悪性リンパ腫などの悪性腫瘍を合併する。ATの責任遺伝子ATMは2本鎖DNAの損傷修復に関与するタンパク質をコードする。SCD(ARSCD)が疑われる。SCAと同じく、HUGOではSCARとして順番に番号がふられており、現在SCAR20まで登録されている(表3)。apraxia:OMA)などの多彩な症候を合併することが多い。ataxia(FRDA)欧米では最も頻度が高い遺伝性SCDである。FRDAの90%以上は、原因遺伝子frataxinのイントロンに存在するGAAリピートの著明な異常伸長のホモ接合体であり、数%は異常伸長と点変異の複合ヘテロ接合体である。欧米のFRDAには強い創始者効果が認められるため、わが国ではGAAリピートの異常伸長によるFRDAは確認されていない。原因遺伝子産物は、ミトコンドリアTCAサイクルを構成するaconitaseなどの鉄-硫黄タンパク質の機能維持に関与するので、FRDAの病態はfrataxinの機能喪失によるミトコンドリアの機能障害と想定される。小脳の萎縮は軽度であり、また心筋障害、糖尿病を合併する。1:EAOH/AOA1)が見出され、原因遺伝子としてaprataxinが同定された。GAAリピートの異常伸長を伴う欧米型のFRDAはわが国には存在しないと考えられるので、これまでわが国でFRDAとして報告されてきた症例は本症と考えられ、本症はわが国のARSCDの約3分の2を占めている。原因遺伝子産物のaprataxinは核小体に局在するタンパク質であり、1本鎖DNAの損傷修復機構への関与が想定される。OMAでは衝動性眼球運動(saccade)の開始が著明に障害される。小児期に認められるため、本症は小児科領域でAOA1として記載されてきた。OMAは10代後半には次第に目立たなくなり、代わって眼球運動障害が進行してくる。低アルブミン血症は30歳前後から明らかになる。apraxiaには、AOA1に類似した臨床症状を呈しながら、アルブミンは低下せず、α-fetoproteinの高値を伴うAOA2がある。原因遺伝子senataxinの変異による。わが国からも報告があり、血中CK、γ-グロブリンも高値となる。Charlevoix-Saguenay:ARSACS;サクシン欠損症)が多い。ARSACSは当初カナダのQuebec州から報告されたが、その後世界各地で見出されている。ケベックの症例は網膜有髄線維の増加を伴う痙性失調症を特徴とするが、わが国では網膜有髄線維を欠く例、痙縮を欠く例も報告されている。proteinの欠損によるビタミンE欠乏症では、進行性の小脳性運動失調が認められ、しばしば網膜色素変性を伴う。gait:SPG)が従来からSCDに含まれており、SCD全体の約4%を占めている。AD、AR、X染色体連鎖劣性の各遺伝形式をとるが、ADが多い。HSPもSPGの何番というように、病名を順番に機械的に決める方式が広く採用されており、その数は50を超えている(表4)。わが国では、ADでspastinの変異によるSPG4が最も多い。症候HSPには、緩徐進行性の痙性対麻痺のみを呈する純粋型と、その他の症候を合併する複合型がある。主体とする立場で分類が異なることになる。Internationalのライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。