第253号11月20日(火)、ホテル札幌ガーデンパレスにて、「サプリメントを製剤化するためにはどんな問題があるか?」をテーマとして「バイオマッチング広場」が開催されました。今年度のバイオマッチング広場は、サプリメントの製剤化の問題点を3社から発表いただきました。製剤化に関しては、道内には専門会社がなく、サプリをねらう会社は苦労しているところの一つであるとの声から、焦点を絞ったものです。熱心なマッチング広場となった当日は34名の参加をいただきました。その講演内容の概要を報告します。講師の佐藤氏は、大学は化学科の卒業で、道内で専門を生かせる会社を探して、ヤクハン製薬に入社した。薬学卒ではないが、専門は十二分に生かされているとのこと。ヤクハン製薬は、1947年に創立され、現在は北広島市に拠点を置いている。医療用の消毒薬100種以上を中心に製造販売を行っており、健康食品の取り扱いを始めたのは1980年代からである。当初ビタミンEなども作っていたが、あまり売れず、独自の製品開発を目指した。道立の衛生研究所との共同研究がきっかけになって、現在のエゾウコギ健康食品へとつながっている。2004年健康食品業界は約2万5千社あり、うち5千社の新規参入があったといわれる。サプリメントは、種々の法律の制限がある。重要なのは薬事法で、サプリには薬草など医薬品原料を使ってはいけないものもある。薬に使われる言葉は、使用してはならない。食品に分類されるのでJAS法など他にも関係法令があるので大いに注意する必要がある。厚生労働省のwebには、自主点検フローチャートが示されている。アマメシバが問題になったことがあった。マレーシアでは炒めて食べる食品である。台湾で濃縮ジュースとしてダイエット食品として食べたら、10人死亡の事故が発生し、摂取量の問題も大きい。世の中でどんな動きがあるか、常に危険情報を文献やwebで収集することが求められる。<自社開発品エゾウコギの製品化の方法>自社で実際にサプリメントを開発・販売して、種々問題を克服してきた。エゾウコギは、道東にしか生育していない。根を中心に繁殖するのだが、利用するのは茎のみである。原木を集めてきて、乾燥し、チップ化し、熱水抽出した後、フィルター濾過するのだが・・・。普通のフィルターではすぐ詰まった。酒造などで使用するフィルタープレスの導入で、濾過面積を増やすことで克服した。その後、減圧濃縮で約10倍にする。エタノールを加えて、この段階で中間体を保存している。最終製品へは、加熱殺菌して、スプレードライを経て、茶色のエキス粉末を得ることが出来る。製造上の注意点は、粉末になってしまうと殺菌できないので、この前の液の段階で、しっかりと殺菌することである。<錠剤やカプセル作りの問題点>混合は、意外に難しい。液体同士の混合は、簡単にできるが、固体の混合はとても難しい。一粒一粒のサプリに成分が正しい量含有されることが求められる。粉末同士の混合では、粉の大きさの違い、比重の違いなどで、単に長時間攪拌しても均一にならない。粉と液体を混ぜることを混練(こんれん)と呼んでいる。これも、難しい技術である。食物繊維の顆粒をつくる際の問題は、乾燥段階にもある。中まで乾燥しにくく、カビが発生することがある。薄く広げて乾燥させる。「粉末」は、使用者の使い勝手が悪い。粉末に流動性がないとアルミパックに充填できない。二酸化珪素を添加するとパック詰めできることもある。長期保存で固結する場合もある。組み合わせた配合に向いている。糖アルコールなどを配合すると冷涼感も得られ、食感や味を楽しむ剤形も期待できる。「粒」は、成分のみでの打錠は稀であり、でんぷんなどの結合剤、粉末油脂などの滑沢剤など副原料を必要とする。飲料にするときは、濁りや沈殿物質を除去することが必要だ。クエン酸と混合してpHを下げて沈殿しやすくし、予め遠心分離で除いておく。変色にも注意が必要で、保存でメーラード反応を起こして褐変するような場合は、糖をソルビトールなどに替える。トリプトファンは、水溶液では安定性が悪い。葉酸やグルタミンも弱い。変化に弱いのは、乾燥粉末にすると安定な場合が多い。エキスをスプレードライヤーで乾燥させるときには、乳糖などを加えて希釈エキス末にすると、保管中の固結防止に効果的である。錠剤の重さの調整は、厚さで調整する。天然物系の原料ではロットによって厚さが変わることもあり、それによりかさ密度も変動するため、容器の容量に注意を要する。糖衣錠は約半分が糖になる。Q:剤形が、年寄りが飲み込みにくいものが多い、何とかならないか?A:顆粒、粉末タイプ、ソフトカプセル、の順で飲みやすいのではなかろうか。粒やカプセルは小さくすると飲みやすいが、1粒当たりの成分含有量が少なくなってしまう。ソフトカプセルでは、内容量の油に混ぜられる粉末原料は30%が限度。氏<受託内容と製造方針>当社は顧客の要望するサプリメントを最終製品に仕上げるまでの受託製造を行っている。具体的には、各サイズの錠剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、ならびに粉末や顆粒を製造している。将来的には、現在開発中で嚥下が容易なゼリー状剤形の利用も進むと予想される。ハードカプセルは0、1、2、3号がほとんどであり、2号が多用される。大きい0号はスポーツサプリ用が多い。被包材には、内容物を光から保護、または原料の色をマスキングする目的で多様な着色を施して利用される。ソフトカプセルには油状物質やその中に粉末を溶解または分散させた内容物が適用される。例としてDHA、EPA、亜麻仁油、ノコギリヤシ、ビタミンEなどがある。当社では、油状物質または粉末を原料として定義しており、原料の製造は受託していない。年間1万種類のサプリメントを製造している。錠剤化の方が製造コストは低い。粉末として直接扱い難い、例えばビルベリーエキス(主成分はアントシアニンという色素)など口に入れると紫色になるもの、外見が劣るもの、または匂いや味が強烈な原料はカプセル化する。粉末は基本的には錠剤またはハードカプセルにする。粉末であっても、打錠に技術的な困難をともなう場合や結合剤や崩壊剤のような賦形剤を添加したくない場合、ハードカプセルでは有効成分の含有率を90%程度まで高められる。必要な1日摂取量はエビデンスに基づいて決める。それを摂取するためには、どのような配合率、剤形を重視して決める。配合量の決定には摂取期間の長短、販売戦略も関係してくる。<製剤化上の諸問題と解決法>天然原料ではロットによって比重が変わる場合があり、一定容量内に収めなくてはならないハードカプセルには向かない。L-カルニチンのように吸湿し易く潮解性の強い粉体の場合には打錠できない。このような場合には酒石酸塩やフマル酸塩にすると吸湿性が低下して可能になる。吸湿性を低下させるためにトレハロースや乳糖を添加する方法もある。その他、有効成分が打錠時の発熱や圧力に耐えられるかも要件となる。ソフトカプセルでは油との親和性が不良であると経時的に分離することが問題になる。ハードカプセルに一定容量充填させるためには、比重を調整するための賦形剤の混合、あるいは粉体流動性を高めるためにステアリン酸カルシウムや二酸化ケイ素などを使う。二酸化ケイ素は乾燥剤と同成分であるが、食品添加物として認可されていて優れた流動性促進作用があり、全体の2%以下の制限下で用いる。他に、粉末の粒子サイズ(粒度)が問題になる。粒度が不均一だと均一に混合しない。混合中に粒度の大小に分かれる分級という現象が起こってしまう。微粉だと空気の逃げ場が無く、経時的にスティッキング(「はがれ」)という打錠障害を招く。この場合には粒度を大きくする造粒工程を入れる。当社では流動層造粒をよく使う。混合粉体を下方からエアーで粉を巻き上げ、水を噴霧して親水性を利用して粒を成長させる。疎水性のアミノ酸など水に難溶の粉体にはデンプンやデキストリン液を噴霧する。その他、微粉末の不都合な点は、充填環境は陽圧であるため周辺に逃げやすく、高価な粉末では費用損失が大きい。乳酸菌は造粒過程で活発化するので適さない。同様に、チュアブルの錠剤の場合も香りが飛散するので適さないし、滑沢剤は造粒過程で添加すると役割が果たせないので、これらは造粒後に添加、二次混合してから充填する。他に内容物が吸湿性の強さに基づく不都合な点として、ハードカプセルの水分が奪われ、硬化して割れ易くなることがある。このような場合には原料に応じた調湿・平衡化をしてからカプセル充填する。この技術はこの4、5年内に始まった。理由として、ハードカプセルの原料はゼラチン(豚)のみだったが、最近プルランも使用できるようになり、その物理的強度が低いためである。HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)も健康食品での使用が認められた。水分をほとんど含まないので吸湿性の強い内容物を充填する被包材としては好適であるが高価である。プルラン、HPMCともに植物由来である。ソフトカプセルはゼラチンのシートを型抜きした後に貼り合わせて造る。粒度が大きいと稀に粒子が貼り合わせ部分に挟まって徐々に漏れる原因となるため、有効成分の粒度は小さいことが条件である。50メッシュが上限であり、80~100が最適である。<試作品の評価と最終包装・表示の決定>試作した後には加速試験を行う。40°C・相対湿度75%の環境で行い、1ヵ月が半年に相当する目安となる。安定性には環境中の光など他の条件も関与するため、この試験だけでは賞味期限は決められない。最終段階では包装形態を決める。アルミニウム袋、ビン、プラスチックボトル、更には化粧箱に入れることもある。他に1個ずつ独立させたPTP包装もある。粉末、顆粒にはスティック分包や三方シールもある。表示は薬事法、JAS法などを遵守して行う。一括表示として書くべき内容と、書いてはいけない内容がある。本年春に厚労省の通達があり、「目が疲れた方に」、「関節」、「さらさら」などは認められない。身体の部位を表現してはいけない。お休み前」など一切不可である。<委託に際しての要望と受託姿勢>サプリメントの製造を委託された場合、生産には発注後1ヵ月は要する。最低ロットが存在することもご留意いただきたい。今後の健康食品はエビデンスに基づかなくてはならない。当社は国内で最初に健康補助食品GMPの認定を受けた。コンプライアンスを重視して受託企業では唯一上場した。IR(投資家向け広報)活動を通じて社会の批判に耐えられる会社にすることを目指している。ハードカプセル充填機で行っている。通常500g~1Kgで検証が可能である。Q:錠剤が体内で有効に消化吸収されるかをどのように調べているか?A:各製剤で毎ロットについて消化管内よりも不利な条件での崩壊試験を実施している。この試験に適えば通常、消化管内では崩壊した後に溶解することが担保される。Q:実際の混合均一性に関する品質管理はどのように行っているか?A:試作時に混合機内の各箇所からサンプリングし、ビタミン類などの指標成分を定量して調べている。試作時に最適化条件を見出して量産している。Q:委託費用は全国的にみてどのような位置付けか?A:各社で特異分野や規模が異なり、試作時条件設定の困難さによっても価格が異なる。当社の受託数が増加しつつある現状をふまえると、迅速で価格が妥当であると評価されていると考えている。顧客の要望価格に近づけるよう努めている。多くの時間を要している。前々製造ロットまでトレースできるように作業を記録する体制をとっており、GMP遵守の精神にも則っている。ポリフェノール、シソエキスなどの素材を市場に提供している。従業員45人に製造部門パート社員20名程度を加えた規模の企業である。社内には最終製品までの加工工程を持っており、自社で製造管理した製品を自らの責任において顧客に提供する、すなわち、最終包装まで一貫した工程を自社で行い、その品質に責任を持つというスタンスである。これまでも分包充填機、フリーズドライ、造粒加工、ハードカプセル充填設備の導入に加え、品質保証室を設置し、ISO9001やHACCPなどを導入するなど、組織の整備に取り組んできた。専門の技術を持った会社に委託することで安定した高品質の製品を継続的に効率良く生産、提供でき、また設備管理の増大や増員の配慮が不要であるというメリットを考慮すると、自ずと外注加工委託という選択が想定される。加工委託の管理は製造室が行っている。当社にとって、外注先の工程であっても自社製品工程の一部又は大部分を委託しているに過ぎず、自社で管理した製品を、責任を持って提供することに違いはない。ソフトカプセル化の委託を例にとると、仕上がったカプセルについても委託先の検査結果に加え、自社での検査結果に問題が無いことを確認した上で受け入れて次工程へと進める。加工委託を始めて20年近くになり、その間の委託先数は増減を経、現在は関東以西中部までを中心とした7社に及ぶ。委託内容もスプレードライ、清涼飲料、ハードやソフトタイプのカプセル、錠剤タイプ、粉末の分包化などを依頼している。当社はISO9000シリーズの導入をはじめとする品質マネジメントシステム(QMS)の整備に取り組んできた。2002年のISO9002及びHACCP-9000の認証取得、2003年に設計開発を含む同認証取得、本年は健康補助食品GMPを取得した。現在はISO9001:2000とHACCP-9000、健康補助食品GMPの要求を満たすシステムを運営しながら安全で安心な食品の提供に努めている。プロセス管理、監査など)によって委受託を行っている。対応などから年1回は評価選定をすること、ならびに工程、設備変更などは全て事前に連絡を受けて承認することなどを決めている。品質に注目すれば、「品質を維持」、「製品の汚染を防ぐ」、「人為的なミスを防ぐ仕組み」を備えたハードとソフトを持つ企業に、最終的には委託を希望している。ハードが最新であることではなく、旧式の設備であってもソフト面の整備による管理がされていれば、信頼できる魅力的な委託先であると考える。仕上がった試作物を双方で評価し、必要に応じて安定性の調査など品質面に問題の無いことを確認した上で、契約のタイミング、状況に応じて改善や必要な調整を行い、実際の製造に向けた契約を結ぶことになる。加えて、初回の製造時には現場の立会いをする。加工委託先監査をすることで、実際に現場を目の当たりにすることで安心でき、打ち合わせや仕上がり製品だけでは不明な点を見ることができる。加えて、企業を訪問することによってその会社の雰囲気を肌で感じることができる。社員6名で手分けし、偏った監査にならないよう通常2名で訪問している。見るために加工にあわせて訪問する。事前に関連する書類、過去の状況(生産や監査結果)を確認して、監査の計画を立てる。一連の流れはISOの審査をイメージしている。合わせを行い、是正の必要があれば是正を進めてもらうよう依頼するという流れである。いでは、文書で確認した箇所や一般衛生管理の現場を見て回って確認する。工程フローに書かれた内容が行われている様子も併せて見て回る。不適合がある場合は「是正及び予防処置要求書」を発行し、後日その是正内容について連絡を取りながら詰めてゆく。書き込んで関連する資料を添付のうえ、提出してもらっている。監査員は是正を受け入れ、その終了を確認する。その上で、次回監査時に実地で是正状況をフォローアップさせてもらい、完了となる。本システムを始めて8年目になる。対応不可の回答もあるが、多くの場合は観察事項も含めて何かしらの対応をしてもらえている。前向きに対応してもらえる理由のひとつとして、加工委託先でもQMSや健康補助食品GMPなどを導入していることが考えられる。監査は直接の協議、意見交換、モノ作りの勉強の場でもあり、また、当社の姿勢を示す場でもある。立ち会う企業は最近少なくなっていると聞くが、監査の手順や方法の改善を進めながら、今後も継続させていく意味があると考えている。加工委託は、継続的に高品質の製品を提供できる技術と経験のある企業に委託して自社で造る以上の品質の製品を市場に供給することができ、設備、時間、人の管理の必要なく、メリットもある。良い製品造りのパートナーとしての双方コミュニケーションの積み重ねが、当社従業員のレベルアップにもつながっていると思う。Q:受託側に是正を申し入れた場合、契約した委託料を理由に拒否された経験はあるか?A:委託料を出されるケースの記憶はほとんどない。監査時ではない電話での要求に対して、コストアップを言われるケースのほうが記憶にある。Q:現在の貴社のキャパシティーでは、現在の7社を超えて委託することは無理か?A:現状が対応できる上限に近いと思えるが、リスク管理上ある程度の付き合いは必要である。Q:委託先に道内企業は皆無であるが、道内に複数の委託先が在ることを望むか?A:電話や文書では当方からの要求を受け容れてもらえない場合であっても、面談すると理解が深まり、受け容れてもらえることが多い。この点からも直接会うことが容易な道内に在る方が望ましい。検索:お知らせHOBIAからのお知らせなどを掲載しています。(1)HOBIA入会のお勧め皆さんHOBIAに入会しませんか会報などお送りします。北海道バイオ産業振興協会が運用しています。