TSC2欠損マウス(m3KOマウス)の解析を進めた。インスリン抵抗性などの表現型のうち、前三者はm4KOマウスでは対照マウスと同等にまで回復したが、m4KOマウス全身のインスリン感受性は、半分程度の回復にとどまった。これは骨格筋量が回復した一方で、インスリン依存性糖取り込みが障害されたままである可能性が想定された。全身の老化を考える上で個体寿命を追跡しているが、m4KOマウスでは明らかな寿命短縮を認めず、またmAktDKOマウスで好発した衰弱死も殆ど見られていない。m3KOマウスではm4KOマウスと異なり、骨格筋量減少を引き続き認めたが、筋力は部分的に、持久力はほぼ完全に回復していた。mTORC1でなくFoxOの下流にあるものと考えられた。インスリン抵抗性、骨量減少の表現型を認めた。加えて精巣周囲脂肪重量の増加を認め、骨格筋と脂肪組織間の相互作用の存在が示唆された。KOマウスの表現型との比較が可能となった。これにより、骨格筋におけるAktの下流分子としては、主にFoxOが重要であることが確かめられ、またサルコペニアと骨粗鬆症との間を関連づける分泌因子も、FoxOの下流にある可能性が強まった。KOマウスの様々な表現型のうち、一部についてはmTORC1経路の関与も示唆された。mAktDKOマウスに高脂肪食負荷を行なうことで、骨格筋と脂肪組織間の相互作用の存在が示唆され、サルコペニア肥満の病態解明に関しても新たな知見を得た。ActivitymAktDKOマウスを用いてサルコペニアの病態について、これまで得られた知見を基に、骨格筋を中心とした臓器間ネットワークを、主に分泌因子が担うとの仮説に立ち、更なる解析を進める。絞り込みを行なった重要なmyokine候補について、実際にヒトの検体を用いて、臨床情報との照らし合わせを行なう。各々の候補分子に関して、必要であれば測定系を開発し、その上で特にサルコペニアや、サルコペニアに合併した骨粗鬆症との関連を検討し、良い相関を示すものの絞り込みを更に進める。この過程で有望と思われたものについては、モデルマウスや培養細胞系に立ち返り、リコンビナント蛋白の投与ないし添加実験などにより、その分子機序を検証する。myokineの受け手側において、活性化または抑制を受けるような重要な経路が同定されれば、その欠損モデルを作製することでより詳細な分子メカニズムを明らかにすることもできると期待される。Aktの下流の鍵分子として、骨格筋や骨の老化に関しては、転写因子FoxO1/4が重要であることが示されつつあるが、個体レベルでの老化についてはまだ明らかでない。KOマウスを長期間飼育・追跡し、その生存期間の観察と死因の解析を継続する。このように骨格筋におけるFoxO活性を阻害することが、サルコペニアやその合併症の抑制に重要であり、創薬の対象となることが期待される。マウス、及びモデルマウスにおける評価を行なう。以上により、サルコペニアの更なる病態解明と共に、サルコペニアの早期診断バイオマーカーや、治療薬の創薬シーズとなることを目指して、残る期間で研究を推進していく方針である。