光井さんのご講演を聴きに三重県津市まで出かけた。光井さんは薬師丸ひろ子と同年の研究者である。薬師丸ひろ子より理知的な美女である。創業1678年の大阪に本社を置く某老舗製薬会社と三菱化学が合併してできた某有名製薬会社の創薬基盤研究所の研究者である。光井さんは、チームを率いて「創薬」の先端研究をなさっておられる。10月31日のご講演題目は、「創薬と蛋白質」である。例によって、ご講演内容を、ここでポイント・フォーム形式で紹介しちゃう。zeroの私の覚え書きだから、間違って理解してることも多々あると思う。現代の「薬品」は、いかに生成されるか、それには蛋白質の形が核心なのよ、というお話である。(光井かおり氏ご講演内容の覚え書き始め。蛋白質は多種多様で、種類は数万から数十万とある。人間の細胞の数は32兆個ある。そのひとつひとつの細胞に100億個の蛋白質がある。われわれの身体は、みな蛋白質でできている。薬というものは、症状を抑える効き目のある薬草とかであった。錬金術で薬になる金属を探すという方法も採られた。何千万もの化合物を片端から試す(screening)という方法も採られた。ここ20年ぐらいの薬品の作り方というのは、酵素(こうそ)の形を見て、そこにハマるものを作るという方法である。いう薬を分子標的薬と言う。(7)酵素つーのは、わけのわからん健康食品のことじゃない。酵素とは、体内における蛋白質の多種多様な機能のうちの、代謝などの化学反応を起こさせる触媒である。細胞内で情報を伝達する。(8)たとえば、頭痛薬というのは、痛みを産む酵素を作らせない化合物のことだ。花粉症は、ヒスタミンが細胞膜の受容体にくっつくことから症状が出るんだけど、これをくっつかないようにさせれば、症状は出ない。細胞内で情報を伝達させる酵素という蛋白質が、切れたり、何かとくっついたりすることを邪魔する=阻害すれば、症状は抑えられる。薬というのは、特定の蛋白質の作用を邪魔する「阻害剤」なんよ。われわれの身体が蛋白質でできていて、われわれの存在様式は蛋白質の変化なのだから、その蛋白質の変性を阻害すれば、病気は消える。その酵素という蛋白質の形を把握して、切れたりくっついたりしないようにすればいい。形の凸凹にカチッとはまる化合物を作れば、凹凸がなくなるんで、ポケットが埋まるんで、受容体がなくなるんで、その蛋白質は、切れたりしないし、何かをくっつけたりしない。それも、ある特定の酵素(という蛋白質)の形にのみガッツリとハマる化合物を作らないといけない。他の無害な酵素の邪魔するような汎用性のある化合物を作っちゃいけない。構造に基盤を置いて薬をデザインするってことやね。(すっごい発想なんじゃないの?)(12)具体的に、どうするかっていうと......まずは、その酵素(という蛋白質)の形、構造を見ないといけない。蛋白質は目に見えない。その特定の酵素(という蛋白質)の遺伝子の配置を見る。いうことは、レントゲンさんが目に見えないものを見えるようにするX線を発見してくれたんで、見えるようになった。(14)その特定の酵素(という蛋白質)の遺伝子の配列が見えたら、目印をつける。昆虫とかの細胞に、その酵素というか蛋白質を放り込む。して、その酵素というか蛋白質の遺伝子の精製をする。その結晶によって、その酵素というか蛋白質の形が見える!なんで、こーいうややこしいことをするかと言えば、結晶化すると、炭素や窒素などの原子や、原子間の距離もわかるから。今のところは、この「結晶構造解析」に勝る方法はない!(15)このように、X線で解析して、同じ分子が規則正しく並んでるものを出して、原子の配置を把握して、その位置をグラフィックソフトで描く。これを「構造を解く」と言う。X線構造解析ですね〜〜〜目に見えない細胞を構成してる100億個の多種多様な蛋白質のなかの、ひとつの蛋白質(酵素)の構造をクリアに見るためには、その遺伝子配列を見て、配列で不安定な部分は切っちゃって、その他の安定した遺伝子に目印をつけ、それを精製させ、結晶化させ、結晶を得て、その蛋白質(酵素)の構造を見るというプロセスですが......(こう書くのは容易だけど、サッパリわからんよね)(遺伝子の配列で不安定な部分を切るって、鋏で切るわけじゃない。遺伝子に目印をつけるって、赤いボールペンで印をつけるわけじゃない。精製するって、どうすることを精製するというのかも、よくわからない。あーた、ほんと、いろいろわからなかったよ、私は)(16)でもってですねーーその酵素というか蛋白質の原子の配置=位相をグラフィックソフトに描いてできた図というのは、あくまでも、人間の目に見えるように表現したものである。(つまり、実体的にそういう形になってるわけじゃないんだよね。便宜的に表現しただけなんよね。記号内容は、実体は、別のものなのね。ここまで来たら、その蛋白質(酵素)の形が把握できるので、その形の凸凹にガッチリはまる化合物を片端から試せばいい。(これもさあ、鍵穴にはまる鍵みたいなイメージでとらえちゃいけない。化合物が、その蛋白質の凹凸というか、ポケットにはまるのは、「水素結合する」ということであるのだからして)(18)日本には兵庫県の相生市の山の上にすっごいX線研究所がある。Spring-8という研究所。自由電子レザーSAKURAの両方ある研究所は、世界でも、ここだけ。すごい大量のX線放射によってでしか得られない構造解析は、この研究所でやってもらう。designに勤しんでいる。論文も生産されている。科学論文誌のNatureにも載っている。(20)が、論文というのは、その時点で、それまでわからなかったことの多くのことのうちで、わかったことを書いているのであって、真実を書いているわけではない。(21)でもって、論文というのは、肝心要のことは曖昧にしておくものである。実験結果により、このようになりました、という新しい知見が書いてあっても、どんな実験方法を使ったかは書いてあっても、その知見にいたるまでの実験の手順や条件の詳細が書かれているわけではない。それは論文の字数制限のために省略されたのではない。この論文の著者たち(理系はチームで研究するから)にとって、その知見に至った方法の条件や具体的技術を、他の研究者たちに安易に安直に気楽に利用されちゃ、かなわん。論文を読むときは、どこが曖昧に書かれているのかを探ることがポイントとなる。そここそが、その論文の見えない肝だ!(それはわかる気がするなあ。いうことは、あると思うなあ。人文系や社会科学系論文でも、研究者は自分の論文のほんとうのソースというか、参考にした論文とか研究者には言及しないという傾向があるからね。いう論文について説明してくださった。designの最先端のサンプルであり、成功例報告だからさ。この論文は検索すればPDFで読めますんで、ご興味のある方はどーぞ。