×この技術を簡単クリック査定この機能をご利用いただくには、会員登録(無料)が必要です。出願した特許の牽制数、引用された数などを知る事ができます。気になる技術や特許をブックマークしておけば、いつでも後から読むことができます。後で印刷するために、公報をPDFでダウンロードできます。会員登録してastamuseを使えば、もっと簡単に便利にお使いいただけます。会員登録(無料)「astamuse」は世界中の挑戦したい社会課題に挑戦し、未来を創る人のプラットフォームです。肺への薬物送達のための空気力学的に軽い粒子この技術は特許登録された実績があります。この項目の情報は公開日時点(2006年6月22日)のものです。治療的および診断的薬剤の肺への送達のための改善されたキャリアを提供すること。解決手段タップ密度が0.4g/cm3未満の生分解性粒子を含む肺系への送達のための粒子系であって、ここで少なくとも50%の該粒子が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、系、及び粒子を肺系に送達するための方法であって、該方法は:生分解性の空気力学的に軽い粒子の有効量を、患者の気道に投与する工程を包含し、ここで、該空気力学的に軽い粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有し、そしてここで、少なくとも50%の該粒子が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、方法。タンパク質およびペプチド薬物の制御放出および送達のために開発されてきた(非特許文献1参照)。例として、遺伝子治療(非特許文献2参照)およびワクチン送達による「一回注入」免疫(非特許文献3参照)のための生分解性粒子の使用が挙げられる。治療的薬剤の気道への送達のためのエアロゾルが開発されている(非特許文献4および5参照)。気道は、中咽頭および咽頭を含む上気道、続いて下気道(これは、気管に続く気管支および気管支梢への二分枝を含む)を含む。上気道および下気道は、伝導気道と呼ばれている。末端気管支梢は、最終的な呼吸ゾーン(肺胞または深肺)に導かれる呼吸気管支梢に分割される(非特許文献6参照)。深肺または肺胞は、全身的送達のための吸入される治療的エアロゾルの主要な標的である。吸入されるエアロゾルは、局所的な肺疾患(喘息および嚢胞性線維症を含む)の処置のために用いられてきており(非特許文献7参照)、そしてペプチドおよびタンパク質の全身的送達のための可能性もまた有する(非特許文献8参照)。肺への薬物送達ストラテジーは、高分子の送達について多くの困難性を提示する;これらには、エアロゾル化の間のタンパク質の変性、口咽頭腔に吸入された薬物の過剰な欠失(しばしば、80%を超える)、沈着の部位に対する制御の不足、呼吸パターンの変化に起因する治療結果の再現性のなさ、局所的毒性効果を潜在的に生じる薬物のしばしば迅速すぎる吸収、および肺マクロファージによる食作用が含まれる。かなりの注目が、吸入治療の効率を改善するための治療的エアロゾル吸入器の設計に注がれてきた(非特許文献9および10参照)。texture)の設計に注がれてきた(非特許文献11参照)。粒子サイズを増大させるにつれ粒子内接着が低減するという事実にも関わらず、エアロゾル化効率を改善する手段としての、大きい粒子サイズ(5μmより大きい)を用いる可能性に注目が注がれてきた(非特許文献11参照)。これは、標準的質量密度(1g/cm3に近い質量密度)および5μmより大きい平均直径の粒子が、上気道において、または吸入デバイスにおいて、過剰に沈着することが知られているからである(非特許文献12参照)。この理由により、吸入治療のための乾燥粉末エアロゾルは、一般に、主に5μmより小さい範囲の平均直径で生産される(非特許文献13、14および15参照)。大きい「キャリア」粒子(薬物を含まない)は、他の可能な利点のうち効率的なエアロゾル化を達成するのを助けるために、治療的エアロゾルとともに同時送達されてきた(非特許文献11参照)。局所的および全身的吸入治療は、しばしば、治療的薬剤の比較的緩除な制御放出からの利点を有し得る(非特許文献14および16参照)。治療的エアロゾルからの緩除な放出は、投与された薬物の気道または腺房内での滞留を延長させ得、そして血流中への薬物の出現速度を低減させ得る。患者のコンプライアンスは、投薬頻度の低減により増大される(非特許文献1および6参照)。ヒト肺は、加水分解的に切断可能な沈着したエアロゾルを、数分から数時間までの範囲の期間にわたり除去または迅速に分解し得る。上気道において、繊毛性の上皮は、「粘膜毛様体エスカレーター」(これにより、粒子が気道から口に向かって一掃される)に寄与する(非特許文献17および7参照)。深肺において、肺胞のマクロファージは、その沈着後すぐに粒子を貪食し得る(非特許文献18、19、20および21参照)。粒子の直径が3μmを超えるにつれ、マクロファージによる食作用がますます減少する(非特許文献22、23および24参照)。粒子サイズを増大させることはまた、口咽頭または鼻領域内での過剰な沈着のために、(標準的質量密度を有する)粒子の気道および腺房に入る可能性を最小化する(非特許文献12参照)。治療的および診断的薬剤の肺への送達のための改善されたキャリアを提供すること。タップ密度が0.4g/cm3未満の生分解性粒子を含む肺系への送達のための粒子系であって、ここで少なくとも50%の該粒子が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、系、及び粒子を肺系に送達するための方法であって、該方法は:生分解性の空気力学的に軽い粒子の有効量を、患者の気道に投与する工程を包含し、ここで、該空気力学的に軽い粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有し、そしてここで、少なくとも50%の該粒子が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、方法。目的それゆえ、治療的および診断的薬剤の肺への送達のための改善されたキャリアを提供することが本発明の目的である。治療的または診断的薬剤の深肺への送達のための有効なキャリアである吸入エアロゾルを提供することが、本発明のさらなる目的である。深肺での食作用を回避する肺への送達のためのキャリアを提供することが、本発明の別の目的である。請求項1タップ密度が0.4g/cm3未満の生分解性粒子を含む肺系への送達のための粒子系であって、ここで少なくとも50%の該粒子が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、系。請求項2前記粒子の少なくとも90%が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、請求項1に記載の系。請求項3前記粒子の少なくとも50%が、5μmと15μmとの間の質量平均直径を有する、請求項2に記載の系。請求項4肺への投与のための薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項1に記載の系。請求項5前記粒子が、以下:そこに取り込まれた少なくとも1つのアミノ酸基を有する直鎖状αヒドロキシ酸ポリエステル骨格;および該ポリエステル骨格のアミノ酸基から伸びている少なくとも1つのポリ(アミノ酸)側鎖を含む官能化ポリエステルグラフトコポリマーを含む、請求項1に記載の系。請求項6前記ポリエステルが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、および吉草酸、ならびにこれらのコポリマーからなる群より選択されるαヒドロキシ酸のポリマーである、請求項5に記載の系。請求項7前記直鎖状αヒドロキシ酸ポリエステル骨格が、そこに取り込まれた少なくとも1つのリジン基を有するポリ(乳酸)ポリマーを含む、請求項5に記載の系であって、そしてここで、該ポリ(アミノ酸)が、該ポリエステル骨格の少なくとも1つのリジン基から伸びている、系。請求項8前記ポリ(アミノ酸)が、アスパラギン酸、リジン、およびアラニン、ならびにこれらのコポリマーからなる群より選択されるアミノ酸のポリマーである、請求項7に記載の系。請求項9前記ポリマーが、ポリ(乳酸-co-リジン-graft-リジン)およびポリ(乳酸-co-リジン-graft-アラニン-リジン)からなる群より選択される、請求項7に記載の系。請求項10前記粒子が、ポリエステルと前記官能化ポリエステルグラフトコポリマーのブレンドとを含む、請求項5に記載の系。請求項11前記粒子が、ポリ(乳酸-co-リジン-graft-リジン)とポリ(乳酸-co-グリコール酸-block-エチレンオキシド)とのブレンドを含む、請求項10に記載の系。請求項12前記ポリ(アミノ酸)側鎖が、約10〜100の間のアミノ酸を含む、請求項5に記載の系。請求項13前記ポリマーが、約7〜70%の間のアミノ酸含量を有する、請求項5に記載の系。請求項14前記粒子が、治療的または診断的薬剤を取り込んでいる、請求項1に記載の系。無機分子、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項14に記載の系。請求項16標的分子が前記粒子に結合している、請求項1に記載の系。請求項17大きな生分解性キャリア粒子と組み合わされた請求項1に記載の系であって、該系は、治療薬を含まず、該粒子の質量平均直径が50μm〜100μmの範囲である、系。請求項18粒子を肺系に送達するための方法であって、該方法は:生分解性の空気力学的に軽い粒子の有効量を、患者の気道に投与する工程を包含し、ここで、該空気力学的に軽い粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有し、そしてここで、少なくとも50%の該粒子が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、方法。請求項19前記投与された粒子の少なくとも90%が、5μmと30μmとの間の質量平均直径を有する、請求項18に記載の方法。請求項20前記投与された粒子の少なくとも50%が、5μmと15μmとの間の質量平均直径を有する、請求項18に記載の方法。請求項21前記粒子が、以下:そこに取り込まれた少なくとも1つのアミノ酸基を有する直鎖状αヒドロキシ酸ポリエステル骨格;および該ポリエステル骨格のアミノ酸基から伸びている少なくとも1つのポリ(アミノ酸)側鎖を含む官能化ポリエステルグラフトコポリマーを含む、請求項18に記載の方法。請求項22前記ポリエステルが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、および吉草酸、ならびにこれらのコポリマーからなる群より選択されるαヒドロキシ酸のポリマーである、請求項18に記載の方法。請求項23前記直鎖状αヒドロキシ酸ポリエステル骨格が、そこに取り込まれた少なくとも1つのリジン基を有するポリ(乳酸)ポリマーを含む、請求項18に記載の方法であって、そしてここで、該ポリ(アミノ酸)が、該ポリエステル骨格の少なくとも1つのリジン基から伸びている、方法。請求項24前記ポリマーが、ポリ(乳酸-co-リジン-graft-リジン)およびポリ(乳酸-co-リジン-graft-アラニン-リジン)からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。請求項25前記粒子が、ポリエステルと前記官能化ポリエステルグラフトコポリマーとのブレンドを含む、請求項18に記載の方法。請求項26前記粒子が、ポリ(乳酸-co-リジン-graft-リジン)とポリ(乳酸-co-グリコール酸-block-エチレンオキシド)とのブレンドを含む、請求項24に記載の方法。請求項27前記粒子が、有効量の治療的または診断的薬剤を含む、請求項18に記載の方法。これらの組合せからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。請求項29肺の肺胞ゾーンへの送達のための請求項18に記載の方法であって、ここで前記粒子の少なくとも90%が、約9μmと約11μmとの間の平均直径を有する、方法。請求項30前記粒子が、気道への投与のための薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与される、請求項18に記載の方法。請求項31エアロゾル化による気道への投与のための請求項1に記載の空気力学的に軽い粒子を作製するための方法であって、該方法は、そこに取り込まれた少なくとも1つのアミノ酸基を有する直鎖状αヒドロキシ酸ポリエステル骨格;および該ポリエステル骨格のアミノ酸基から伸びている少なくとも1つのポリ(アミノ酸)側鎖を含む官能化ポリエステルグラフトコポリマーから該粒子を形成する工程を包含する、方法。技術分野0001本願は一般に、肺系への送達のための低密度でサイズの大きい生分解性粒子に関する。背景技術0002生分解性粒子は、タンパク質およびペプチド薬物の制御放出および送達のために開発されてきた(非特許文献1参照)。例として、遺伝子治療(非特許文献2参照)およびワクチン送達による「一回注入」免疫(非特許文献3参照)のための生分解性粒子の使用が挙げられる。0003治療的薬剤の気道への送達のためのエアロゾルが開発されている(非特許文献4および5参照)。気道は、中咽頭および咽頭を含む上気道、続いて下気道(これは、気管に続く気管支および気管支梢への二分枝を含む)を含む。上気道および下気道は、伝導気道と呼ばれている。末端気管支梢は、最終的な呼吸ゾーン(肺胞または深肺)に導かれる呼吸気管支梢に分割される(非特許文献6参照)。深肺または肺胞は、全身的送達のための吸入される治療的エアロゾルの主要な標的である。0004吸入されるエアロゾルは、局所的な肺疾患(喘息および嚢胞性線維症を含む)の処置のために用いられてきており(非特許文献7参照)、そしてペプチドおよびタンパク質の全身的送達のための可能性もまた有する(非特許文献8参照)。肺への薬物送達ストラテジーは、高分子の送達について多くの困難性を提示する;これらには、エアロゾル化の間のタンパク質の変性、口咽頭腔に吸入された薬物の過剰な欠失(しばしば、80%を超える)、沈着の部位に対する制御の不足、呼吸パターンの変化に起因する治療結果の再現性のなさ、局所的毒性効果を潜在的に生じる薬物のしばしば迅速すぎる吸収、および肺マクロファージによる食作用が含まれる。0005かなりの注目が、吸入治療の効率を改善するための治療的エアロゾル吸入器の設計に注がれてきた(非特許文献9および10参照)。texture)の設計に注がれてきた(非特許文献11参照)。粒子サイズを増大させるにつれ粒子内接着が低減するという事実にも関わらず、エアロゾル化効率を改善する手段としての、大きい粒子サイズ(5μmより大きい)を用いる可能性に注目が注がれてきた(非特許文献11参照)。これは、標準的質量密度(1g/cm3に近い質量密度)および5μmより大きい平均直径の粒子が、上気道において、または吸入デバイスにおいて、過剰に沈着することが知られているからである(非特許文献12参照)。この理由により、吸入治療のための乾燥粉末エアロゾルは、一般に、主に5μmより小さい範囲の平均直径で生産される(非特許文献13、14および15参照)。大きい「キャリア」粒子(薬物を含まない)は、他の可能な利点のうち効率的なエアロゾル化を達成するのを助けるために、治療的エアロゾルとともに同時送達されてきた(非特許文献11参照)。0006局所的および全身的吸入治療は、しばしば、治療的薬剤の比較的緩除な制御放出からの利点を有し得る(非特許文献14および16参照)。治療的エアロゾルからの緩除な放出は、投与された薬物の気道または腺房内での滞留を延長させ得、そして血流中への薬物の出現速度を低減させ得る。患者のコンプライアンスは、投薬頻度の低減により増大される(非特許文献1および6参照)。0007ヒト肺は、加水分解的に切断可能な沈着したエアロゾルを、数分から数時間までの範囲の期間にわたり除去または迅速に分解し得る。上気道において、繊毛性の上皮は、「粘膜毛様体エスカレーター」(これにより、粒子が気道から口に向かって一掃される)に寄与する(非特許文献17および7参照)。深肺において、肺胞のマクロファージは、その沈着後すぐに粒子を貪食し得る(非特許文献18、19、20および21参照)。粒子の直径が3μmを超えるにつれ、マクロファージによる食作用がますます減少する(非特許文献22、23および24参照)。粒子サイズを増大させることはまた、口咽頭または鼻領域内での過剰な沈着のために、(標準的質量密度を有する)粒子の気道および腺房に入る可能性を最小化する(非特許文献12参照)。(1992)発明が解決しようとする課題0008局所または全身的送達のいずれかのための、治療薬の短期および長期放出の両方のための効果的な乾燥粉末吸入治療は、薬物が効果的に送達されるまで、最小の凝集を示し、そして肺の天然のクリアランス機構を回避または停止し得る粉末を必要とする。0009薬物を有効量で気道または肺の肺胞ゾーンに送達し得る、治療的薬剤の肺への送達のための改善された吸入エアロゾルに対する必要性が存在する。生分解性で、そして気道内または肺の肺胞ゾーンにおいて薬物の制御放出が可能である吸入エアロゾルとしての使用のための、薬物キャリアの開発の必要性がさらに存在する。0010それゆえ、治療的および診断的薬剤の肺への送達のための改善されたキャリアを提供することが本発明の目的である。治療的または診断的薬剤の深肺への送達のための有効なキャリアである吸入エアロゾルを提供することが、本発明のさらなる目的である。深肺での食作用を回避する肺への送達のためのキャリアを提供することが、本発明の別の目的である。生分解可能で、そして必要に応じて組み込まれた薬剤を制御された速度で放出し得る肺への送達のためのキャリアを提供することが、本発明のさらなる目的である。前記空気力学的に軽い粒子が、溶媒蒸発プロセスによって作製される、前記[31]に記載の方法、に関するものである。発明の効果0012本発明によれば、肺系への送達のための改善された空気力学的に軽い粒子、ならびにそれらの調製および投与のための方法が提供される。肺系への送達のための改善された空気力学的に軽い粒子、ならびにそれらの調製および投与のための方法が提供される。好ましい実施態様において、粒子は、0.4g/cm3未満のタップ密度および5μmと30μmとの間の平均直径を有する生分解性の物質から作製される。1つの実施態様において、例えば、少なくとも90%の粒子が5μmと30μmとの間の平均直径を有する。粒子は、生分解性の物質(例えば、生分解性合成ポリマー、タンパク質、または特定の多糖類のような他の水溶性物質)から形成され得る。粒子は、そこに取り込まれた分子あたり少なくとも1つのアミノ酸基を有する直鎖状αヒドロキシ酸ポリエステル骨格、および上記ポリエステル骨格のアミノ酸残基から伸びている少なくとも1つのポリ(アミノ酸)側鎖を有する官能化ポリエステルグラフトコポリマーから形成され得る。他の例は、水溶性賦形剤(例えば、トレハロースまたはラクトース)、またはタンパク質(例えば、リゾチームまたはインスリン)から形成される粒子を含む。粒子は、治療的または診断的薬剤の気道または肺の肺胞領域への送達のために使用され得る。粒子は、気道への投与のための効果的にエアロゾル化され得、そして広範な種々の組み込まれた薬剤を全身的にまたは局所的に送達するために用いられ得る。薬剤を組み込んだ粒子は、必要に応じて、組み込まれた薬剤を有さず、例えば、約50μmと100μmとの間の範囲の平均直径を有するより大きなキャリア粒子とともに同時送達され得る。気道への改善された送達のために空気力学的に軽い生分解性の粒子が提供される。粒子は治療的薬剤または診断的薬剤を組込み得、そしてエアロゾル適用による気道への薬剤の制御された全身的または局所的な送達のために使用され得る。好ましい実施態様において、粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する。低いタップ密度に寄与し得る粒子の特徴には、不規則な表面構成および多孔性の構造が含まれる。低密度粒子のエアロゾル適用による肺への投与は、相対的に大きな直径(例えば、平均直径において5μmを越える)の治療的エアロゾルの深肺への送達を可能にする。粗い表面構成はまた、粒子の凝集を低減し得、そして高度に流動可能な粉体を提供し得る。これは、乾燥粉体吸入器デバイスを介するエアロゾル適用にとって理想的であり、口、喉、および吸入器デバイスにおけるより低い沈着を導く。Counterを使用して測定され得る。空気力学的に軽い粒子は、好ましくは、少なくとも、直径において約5ミクロンである。サンプルにおける粒子の直径は、粒子の組成および合成方法のような因子に依存する範囲にある。サンプル中の粒子のサイズの分布は、気道内の標的部位内での最適な沈着を可能にするように選択され得る。0016粒子は、例えば、濾過によって、予め選択されたサイズ分布を有する粒子サンプルを提供するように、作製または分離され得る。サンプル中の30%、50%、70%、または80%より多い粒子は、少なくとも5μmの選択された範囲内で直径を有し得る。特定のパーセントの粒子が存在しなければならない選択された範囲は例えば、約5と30μmとの間、または必要に応じて、5と15μmとの間であり得る。1つの好ましい実施態様において、少なくとも粒子の一部は、約9と11μmとの間の直径を有する。必要に応じて、粒子サンプルはまた、作製され得る。ここで少なくとも90%または必要に応じて95%もしくは99%は、選択された範囲内の直径を有する。粒子サンプルにおける空気力学的に軽い、より大きな直径(少なくとも、約5μm)の粒子のより高い割合の存在は、深肺へ取り込まれる治療的または診断的薬剤の送達を増強する。00171つの実施態様において、粒子サンプル中で4分位数間の範囲は、例えば、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、または13.5μmの平均直径を有して、2μmであり得る。従って、例えば、粒子の少なくとも30%、40%、50%、または60%は、5.5〜7.5μm、6.0〜8.0μm、6.5〜8.5μm、7.0〜9.0μm、7.5〜9.5μm、8.0〜10.0μm、8.5〜10.5μm、9.0〜11.0μm、9.5〜11.5μm、10.0〜12.0μm、10.5〜12.5μm、11.0〜13.0μm、11.5〜13.5μm、12.0〜14.0μm、12.5〜14.5μm、または13.0〜15.0μmの選択された範囲内の直径を有し得る。好ましくは、上記の粒子のパーセントは1μm範囲内(例えば、6.0〜7.0μm、10.0〜11.0μm、または13.0〜14.0μm)で直径を有する。0018約0.4g/cm3未満のタップ密度および少なくとも約5μmの平均直径を有する粒子は、より小さい粒子またはより大きな密度の粒子よりも、口腔咽頭領域における慣性による沈着および重力による沈着を避け得、そして深肺の気道へ標的化され得る。大きな粒子(5μmより大きい平均直径)の使用は、有利である。それらは、より小さく、より濃密な粒子(例えば、吸入治療のために現在使用されている粒子)よりもより効率的にエアロゾル適用することが可能であるからである。0019より小さく、より濃密な粒子と比較して、より大きい(5μmより大きい)空気力学的に軽い粒子はまた、食細胞の細胞質の空間からの粒子のサイズ排除によって、潜在的により首尾良く、肺胞マクロファージによる食作用性の貪食および肺からのクリアランスを避け得る。volume)は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内で必要とされる細胞質の空間の容量とおおよそ等しい。0020従って、空気力学的に軽い粒子は、より小さな濃密な粒子よりも、組み込まれた診断的薬剤または治療的薬剤のより長期の放出が可能である。吸入に続いて、空気力学的に軽い生分解性の粒子は、肺に沈着し得(それらの相対的に低いタップ密度によって)、続いて粒子の大半が肺胞マクロファージによって食作用されることなく、緩徐な分解および薬物放出を起こし得る。薬剤は、肺胞液中へ相対的にゆっくり送達され得、そして制御された速度で血流中へ送達され得る。これは、過度に高濃度の薬剤に曝露された細胞の潜在的な毒性応答を最小化する。従って、空気力学的に軽い粒子は、吸入治療、特に制御放出適用において非常に適切である。タップ密度を有する粒子が作製され得る。高密度のまたはより大きな粒子は、上気道送達のために使用され得るか、または組み込まれた同一または異なる薬剤と供に提供された、サンプル中の異なるサイズの粒子の混合物は、1回の投与で肺の異なる領域を標的化するために投与され得る。粒子は少なくとも約5μmの直径を有し、必要に応じて治療的薬剤または診断的薬剤を組込む。好ましくは、粒子は空気力学的に軽い。本明細書中で使用される「空気力学的に軽い粒子」は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子をいう。30093)を使用して得ることができる。タップ密度は、包膜質量密度の標準的な尺度である。等方性粒子の包膜質量密度は、粒子の、それが包膜され得る最小の球体包膜容量によって除算された質量として定義される。0023エアロゾルの慣性による埋伏および重力による沈降は、正常な呼吸状態の間の気道および肺の腺房における主要な沈着機構である。両沈着機構の重要性は、エアロゾルの質量に比例して(粒子(または包膜)容量には比例せず)増加する。肺におけるエアロゾルの沈着部位はエアロゾルの質量によって決定されるので(少なくとも、約1μmより大きな空気力学的な平均直径の粒子については)、粒子表面の不規則性および粒子空隙率を増大させることによってタップ密度を減少させることは、他の全ての物理的な変数が等しい場合、肺へより大きな粒子包膜容量の送達を可能にする。0024低いタップ密度粒子は、実際の包膜球体直径と比較して小さな空気力学的な直径を有する。delivery」)ここで包膜質量ρはg/cm3の単位である。ヒト肺の肺胞領域における単分散エアロゾル粒子の最大沈着(約60%)は、約daer=3μmの空気力学的直径のために生じる。それらの小さな包膜質量密度によって、最大の深肺沈着を示す単分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径、d、は:00270028ここでdは常に3μmより大きい。=0.1g/cm3を示す空気力学的に軽い粒子は、9.5μm程度の大きさの包膜直径を有する粒子について最大の沈着を示す。粒子サイズが増大すれば、粒子間の吸着力は減少する。従って、大きな粒子サイズは、より低い食作用による損失への寄与に加えて、エアロゾル適用の低い包膜質量密度の粒子について深肺への効率を増大する。軽い粒子は、好ましくは、生分解性および生体適合性であり、そして必要に応じて、組み込まれた治療的薬剤または診断的薬剤の放出について制御された速度で生分解が可能である。粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子を形成し得る任意の物質から作製され得る。無機物質および有機物質の両方が使用され得る。本明細書中で定義される空気力学的に軽い粒子を形成し得る他の非重合性物質(例えば、脂肪酸)が使用され得る。粒子を形成する組成物ならびにおよび不規則な表面構造または粒子内の孔もしくは溝の存在を含む粒子の異なる特性が、空気力学的な軽さに寄与し得る。粒子は、任意の生体適合性および好ましくは生分解性ポリマー、コポリマーまたはブレンドから形成され得、それは約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子を形成し得る。0031表面浸食ポリマー(例えば、ポリ酸無水物)は、空気力学的に軽い粒子を形成するために使用され得る。ポリ酸無水物(例えば、ポリ[p-カルボキシフェノキシ)-ヘキサン無水塩](PCPH))が使用され得る。生分解性ポリ酸無水物は、例えば、米国特許第4,857,311号に記載される。0032別の実施態様において、バルク浸食ポリマー(例えば、ポリエステルに基づくバルク浸食ポリマー)が使用され得る。これは、ポリ(ヒドロキシ酸)を含む。好ましいポリ(ヒドロキシ酸)は、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、ならびにそれらのコポリマーおよびコブレンドである。1つの実施態様において、ポリエステルは、その中に、荷電した基または官能化し得る基(例えば、アミノ酸)を組込む。0033他のポリマーには、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン(例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート))、ポリビニル化合物(例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、およびポリビニルエステル、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の多糖類、ならびにペプチドもしくはタンパク質、またはそれらのコポリマーもしくはブレンドが挙げられる。ポリマーは、異なる制御薬物送達適用のためにインビボで適切な安定性および分解速度を有して選択され得るか、または適切な安定性および分解速度を有するように改変され得る。Society、8章、93〜101頁、1996に記載されるように、空気力学的に軽い粒子が官能化ポリエステルグラフトコポリマーから形成される。官能化グラフトコポリマーは、ポリエステルのコポリマー(例えば、ポリ(グリコール酸)またはポリ(乳酸)および官能化し得る基またはイオン化し得る基を含む別のポリマー(例えば、ポリ(アミノ酸)))である。好ましい実施態様において、そこに組み込まれたアミノ酸を有する直鎖状ポリエステル骨格、およびポリエステル骨格のアミノ酸残基から伸長したポリ(アミノ酸)側鎖を含む櫛様グラフトコポリマーが使用される。ポリエステルは、α-ヒドロキシ酸(例えば、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、およびヒドロキシ吉草酸またはそれらの誘導体もしくは組合せ)のポリマーであり得る。ポリマーは、イオン化し得る側鎖(例えば、ポリリジンおよびポリアミン)を含み得る。他のイオン化し得る基(例えば、アミノ基またはカルボキシル基)は、表面粗度および空隙率を増強するために、ポリマー中へ共有結合でまたは非共有結合で組込まれ得る。0035例示的なポリエステルグラフトコポリマーは、ポリ(乳酸-co-リジン-graft-リジン)(PLAL-Lys)である。それは、ポリ(L-乳酸-co-L-リジン)(PLAL)からなるポリエステル骨格およびグラフトされたポリリジン鎖を有する。PLAL-Lysは、例えば、98モル%乳酸および2モル%リジンならびに骨格のリジン部位から伸長するポリ(リジン)側鎖の骨格組成を有する櫛様グラフトコポリマーである。0036PLAL-Lysは、以下のように合成され得る。115:11010(1993)に記載のように合成される。PLALのポリマー鎖中のランダムに取り込まれたリジン基のZ保護基の除去は、さらなる化学修飾を受け得る遊離のεアミンを生じる。ポリ(乳酸)コポリマーの使用は有利である。それは乳酸およびリジンへと生分解し、これらが生体によって代謝(process)され得るからである。存在する骨格リジン基は、ポリ(アミノ酸)側鎖の生長の開始部位として使用される。0037直鎖状ポリ(L-乳酸-co-L-リジン)コポリマーのリジンεアミノ基は、アミノ酸N-εカルボキシ無水物(NCA)の開環重合を開始し、ポリ(L-乳酸-co-アミノ酸)櫛様(comb-like)グラフトコポリマーを生成する。好ましい実施態様において、NCAは、適当なアミノ酸をトリホスゲンと反応させることによって合成される。29:5859(1988)。トリホスゲンを使用することのホスゲンガスを上回る利点は、ホスゲンが固体材料であって、それゆえ取扱いがより安全かつより容易であることである。ホスゲンはまた、THFおよびヘキサン中に可溶であって、そのため任意の過剰量がNCAから効率的に分離される。0038アミノ酸N-カルボキシ無水物(NCAs)の開環重合は、求核性開始剤(アミン、アルコール、および水)によって開始される。1級アミンで開始されるNCAの開環重合は、モノマー対開始剤比(M/I)が150未満である場合、重合度の効率的な制御を可能にする。NCA重合のためのポリマー開始剤としてリジンε-アミノ基を使用する方法は、当該分野で記載されている。78:746(1956)。0039アミノ酸NCAとPLALとの反応において、リジン側鎖の求核性1級ε-アミノ基は、NCAのC-5を攻撃する。これは、開環を導いてアミド結合を形成し、CO2の分子の発生を伴う。CO2の発生によって形成されたアミノ基は、続くNCA分子を攻撃することにより、重合を伝播する。ポリ(アミノ酸)側鎖の重合度、得られたグラフトコポリマー中のアミノ酸含有量、ならびに得られたコポリマーの物理的および化学的特徴は、PLALポリマー中のNCA対リジンε-アミノ基の比を調整することにより、例えば、ポリ(アミノ酸)側鎖の長さおよび全アミノ酸含有量を調整することにより、制御され得る。0040ポリエステル骨格上にグラフトされたかまたはポリエステル骨格中に取り込まれたポリ(アミノ酸)側鎖は、任意のアミノ酸(例えば、アスパラギン酸、アラニン、またはリジン、あるいはそれらの混合物)を含み得る。アミノ酸側鎖中に存在する官能基(これは化学的に修飾され得る)は、アミノ、カルボン酸、チオール、グアニド、イミダゾール、および水酸基を含む。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」は、天然および合成アミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む。ポリマーは、一定の範囲の側鎖長を有するように調製され得る。側鎖は、好ましくは10〜100の間のアミノ酸を含み、そして7〜72%の間の総アミノ酸含有量を有する。側鎖は100より多いアミノ酸を含み得、そして反応条件に依存して72%よりも大きな総アミノ酸含有量を有する。ポリ(アミノ酸)は、任意の適切な溶媒中でPLAL骨格にグラフトされ得る。適切な溶媒は、極性有機溶媒(例えば、ジオキサン、DMF、CH2Cl2、およびそれらの混合物)を含む。好ましい実施態様において、反応は、ジオキサン中、室温にて約2〜4日の間の期間で行われる。0041あるいは、粒子は、ポリマーから、または異なるポリエステル/アミノ酸骨格およびグラフトされたアミノ酸側鎖とポリマーとのブレンドから形成され得る。ポリ(乳酸-co-リジン-graft-アラニン-リジン)(PLAL-Ala-Lys)、またはPLAL-Lysとポリ(乳酸-co-グリコール酸-ブロック-エチレンオキシド)(PLGA-PEG)とのブレンド(PLAL-Lys-PLGA-PEG)が使用され得る。任意の種々の治療的薬剤が粒子内に取り込まれ得、粒子は、動物の肺への投与後に、取り込まれた薬剤を局所的または全身的に送達し得る。例としては、合成の無機および有機の化合物または分子、タンパク質およびペプチド、多糖および他の糖、脂質、ならびに治療、予防、または診断活性を有する核酸分子が挙げられる。核酸分子は、遺伝子、相補的DNAに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、リボザイム、およびリボザイムガイド配列を含む。ウイルス剤、アンチセンス、抗原、および抗体)を有し得る。いくつかの例では、タンパク質は抗体であり得るか、またはさもなくば適当な応答を惹起するために注射によって投与されるべき抗原であり得る。広範な分子量(例えば、モルあたり100〜500,000グラムの間)を有する化合物が、カプセル化され得る。0044タンパク質は、100以上のアミノ酸残基からなると定義される;ペプチドは、100未満のアミノ酸残基である。他に述べない限り、用語タンパク質は、タンパク質およびペプチドの両方をいう。例としては、インスリンおよび他のホルモンが挙げられる。多糖(例えば、ヘパリン)もまた、投与され得る。0045空気力学的に軽い粒子を含むエアロゾルは、種々の吸入治療に有用である。粒子は、小さなおよび大きな薬物を取り込み得、取り込まれた薬物を数時間〜数ヶ月の範囲の期間にわたって放出し、そしてエアロゾル化または続く肺における沈着の間の極限条件(これは、さもなくばカプセル化薬剤を害する)に抵抗する。0046薬剤は、肺内に局所的に送達され得るか、または全身的に投与され得る。疾患(例えば、嚢砲性線維症)の治療のための遺伝子が投与され得、同様に喘息のためのβアゴニストが投与され得る。他の特定の治療剤は、インスリン、カルシトニン、ロイプロリド(またはLHRH)、G-CSF、上皮小体ホルモン放出ペプチド、ソマトスタチン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、ニコチン、フェンタニール、ノルエチステロン、クロニジン、スコポラミン(scopolomine)、サリチレート、クロモリンナトリウム、サロメテロール、ホルメテロール(formeterol)、アルベテロール(albeterol)、およびバリウム(valium)を含む。任意の種々の診断的薬剤が粒子内に取り込まれ得、粒子は、動物の肺への投与後に、取り込まれた薬剤を局所的または全身的に送達し得る。診断的薬剤は、ガスおよび他の画像化薬剤を含む。0048ガス任意の生体適合性または薬理学的に受容可能なガスが、粒子中に取り込まれ得るか、または粒子の孔にトラップされ得る。用語ガスは、ガスであるかまたは画像化が実施される温度にてガスを形成し得る、任意の化合物をいう。ガスは、単一の化合物(例えば、酸素、窒素、キセノン、アルゴン、窒素)または化合物の混合物(例えば、空気)からなり得る。フッ素化ガスの例としては、CF4、C2F6、C3F8、C4F8、SF6、C2F4、およびC3F6が挙げられる。利用され得る他の画像化薬剤は、ポジトロン放出断層撮影(PET)、コンピュータ補助断層撮影(CAT)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法、X線、蛍光透視、および磁気共鳴画像法(MRI)に使用される市販の薬剤を含む。dimeglumine)、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅、およびクロム)が挙げられる。0051CATおよびX線に有用な材料の例には、静脈内投与のためのヨウ素ベースの材料(例えば、イオン性モノマー(ジアトリゾエートおよびイオタラメートに代表される)、非イオン性モノマー(例えば、イオパミドール、イソヘキソール、およびイオベルソール(ioversol))、非イオン性ダイマー(例えば、イオトロール(iotrol)およびイオジキサノール(iodixanol))ならびにイオン性ダイマー(例えば、イオキサガレート(ioxagalte)))が挙げられる。0052これらの薬剤を取り込む粒子は、当該分野で利用可能な標準技術および市販の装置を使用して検出され得る。当業者に周知の他の方法を使用して調製され得る。粒子は、例えば、当該分野で公知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製するための方法を使用して作製され得る。755-774(1988)に記載されている。1721-1724(1984)によって記載されるように、ポリマーの選択、サイズ、外部形態、および所望される結晶化度に依存する。0055例えば、Mathiowitzら(1990)、Benita、およびJaffeの米国特許第4,272,398号に記載される溶媒蒸発において、ポリマーは揮発性有機溶媒(塩化メチレン)中に溶解される。いくつかの異なるポリマー濃度(例えば、0.05〜0.20g/mlの間)が使用され得る。取り込まれるべき薬剤(可溶性形態であるか、または微粒子として分散される)は、必要に応じてポリマー溶液へと添加され、そして混合物は、界面活性剤(例えばポリ(ビニルアルコール))を含有する水相中に懸濁される。得られた乳液は、ほとんどの有機溶媒が蒸発するまで攪拌され、固体マイクロスフェアを残し、マイクロスフェアは水で洗浄され得、そして凍結乾燥機中で一晩乾燥され得る。0056異なるサイズ(代表的には1〜1000ミクロンの間)および形態を有するマイクロスフェアが、得られ得る。この方法は、相対的に安定なポリマー(例えば、ポリエステルおよびポリスチレン)に特に有用である。不安定なポリマー(例えば、ポリ酸無水物)は、水への曝露によって分解し得る。溶媒除去は、これらのポリマーからマイクロスフェアを調製するための好ましい方法であり得る。0057溶媒除去は、最初はポリ酸無水物での使用のために設計された。この方法において、治療的または診断的薬剤は、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中の選択されたポリマーの溶液中に分散または溶解され得る。混合物は、攪拌によって油(例えば、シリコン油)中に懸濁され、乳液を形成し得る。溶媒が油相中へと拡散するに連れて、乳液滴は固体ポリマーマイクロスフェアへと硬化する。溶媒蒸発とは異なり、この方法は、高融点および広範な分子量を有するポリマーからマイクロスフェアを作製するために使用され得る。1〜300ミクロンの間の直径を有するマイクロスフェアが、この手順を使用して得られ得る。標的化分子は、粒子上の反応性官能基を介して粒子に結合され得る。標的化分子は、官能化ポリエステルグラフトコポリマー粒子(例えば、PLAL-Lys粒子)のアミノ酸基に結合され得る。標的化分子によって、この粒子が特定のレセプター部位(例えば、肺内の部位)と結合相互作用することが可能になる。粒子は、特定の標的に特異的または非特異的に結合するリガンドに結合することによって標的化され得る。例示の標的化分子は、抗体またはそのフラグメント(可変領域を含む)、レクチン、および標的細胞の表面上のレセプターに特異的に結合し得るホルモンまたは他の有機分子を含む。粒子は、単独または任意の適切な薬学的に受容可能なキャリア(例えば、液体(例えば、生理食塩水)または粉末)中で呼吸器系に投与され得る。1つの実施態様では、予防剤、治療剤または診断剤を取り込んだ粒子が、取り込まれた薬剤を含まない、より大きなキャリア粒子と共送達され得る。好ましくは、この大きな粒子は、約50〜100μmの間の質量平均直径を有する。1985に記載のように、特定の治療適用のために選択され得る。0061比較的大きなサイズの空気力学的に軽い粒子によるエアロゾル適用のより大きな効率によって、同量の比較的密なエアロゾルで可能であるより多くの取り込まれた薬剤が送達可能になる。粒子サイズが比較的大きいことはまた、粒子の食作用によって引き起こされる薬物損失の可能性を最小とする。粒子が生体適合性ポリマーから形成されたとき、この系は、取り込まれた薬剤の肺内の制御放出ならびに長期の局所作用または全身性のバイオアベイラビリティを提供し得る。高分子薬物の変性は、エアロゾル適用の間、最小とされ得る。これは、高分子がポリマー性シェル内に含有され、そして保護されているからである。タンパク質またはペプチドの酵素分解は、ペプチダーゼインヒビターを共に取り込むことによって最小とされ得る。粒子は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられ得、次いで、検出に有効な量が吸入によって患者に投与され得る。取り込まれたイメージング剤を含有する粒子は、種々の診断適用(腫瘍塊および腫瘍組織の検出および特徴付けを包含する)のために用いられ得る。0063本発明は、以下の限定されない例を参照することによってさらに理解される。空気力学的に軽いポリ[(p-カルボキシフェノキシ)−ヘキサン無水物](「PCPH」)粒子を以下のように合成した。PCPH(MW約25,000)を3.0mL塩化メチレン中に溶解した。Scientific)。Homogenizers)。ホモジナイズ後、混合物をマグネチックスターラーバーで撹拌し、そして2mLイソプロピルアルコールを添加することによって塩化メチレンをポリマー粒子から素早く抽出した。混合物を35分間撹拌して、微粒子を完全に硬化させた。硬化させた粒子を遠心分離によって採集し、二回蒸留水で数回洗浄した。