製造法であって:1)活性成分と添加剤を混合し、そして該成分を造粒液と共に造粒し;2)得られた顆粒を乾燥させ;3)乾燥した顆粒を外相賦形剤と混合し;4)得られた混合物を圧縮して錠剤核としての経口投与形態を形成させ;そして5)所望により得られた錠剤核をコーティングしてフィルムコート錠を得ることを含む、方法。本発明は、アリスキレン、好ましくは、そのヘミ−フマル酸塩を、単独でまたは他の活性剤と組み合わせて含む、ガレヌス製剤を提供する。本発明はまたその製造法および医薬としてのその使用にも関する。背景技術0002下記において、用語“アリスキレン”は、具体的に定義されていない限り、遊離塩基およびその塩、とりわけ薬学的に許容されるその塩、最も好ましくはそのヘミ−フマル酸塩の両方を含むと理解すべきである。0003腎臓から放出されたレニンは、循環中のアンギオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドアンギオテンシンIを形成する。これは次に肺、腎臓および他の臓器におけるアンギオテンシン変換酵素により開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。このオクタペプチドは、直接的に動脈血管収縮により、および間接的に、細胞外液の増加を伴う副腎からナトリウムイオン放出ホルモンアルドステロンの放出により、両方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンIの形成の減少をもたらす。結果として、少量のアンギオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度は、直接、例えば、レニン阻害剤の抗高血圧作用をもたらす。従って、レニン阻害剤、またはその塩は、例えば、抗高血圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に用い得る。0004レニン阻害剤、アリスキレン、特に、そのヘミ−フマル酸塩は、年齢、性別または人種に関係なく血圧を低下させる処置に有用であることが知られており、また非常に耐容性である。遊離塩基の形のアリスキレンは、下記式により示され、2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義される。上記の通り、最も好ましいのは、そのヘミ−フマル酸塩であり、それはEP678503Aに実施例83として具体的に開示されている。0005錠剤またはカプセルとしてのこのような薬剤の経口投与は、i.v.またはi.m.のような非経腸投与よりも一定の利益がある。痛い注射製剤での処置を必要とする疾患は、経口投与形製剤で処置できる状態よりもより重篤であると見なされる。経口製剤での主な利点は、自己投与に適していることであると推測され、一方で非経腸投与はほとんどの場合医師または医療補助員により投与しなければならない。0006しかしながら、アリスキレンは製剤が困難であり、現在まで信頼でき、そして確固たる方法で錠剤の形の経口製剤を作ることが不可能であった。アリスキレン、または薬学的に許容されるその塩を含むガレヌス製剤において、この特性の医薬原体(DS)の高用量が通常必要であり、それが錠剤の製剤を困難にする。0007例えば、アリスキレンは針状結晶特性を有し、これは原体のバルク特性、例えば、流動特性および嵩密度に悪影響を与える。原体の圧縮挙動は悪く、弱い粒子間結合と圧力下の多形変化に至る。アリスキレンは強い弾性成分を有し、これはまた粒子間結合の低下をもたらす。高用量(錠剤あたり300または600mgまでの遊離塩基)は、合理的な錠剤サイズを達成するために、高薬剤付加の必要性をもたらす。ぬれ挙動、表面領域および固着性に対して非常に変動のある影響を与える。アリスキレンは非常に吸湿性である。水と接触すると、原体多形は無定形状態に変化し、それは結晶状態と比較して悪い安定性を示す。しい流動性とそれが原因の加工性問題および用量均一性問題のために慣用的製造の実施可能な選択肢ではない。ローラー圧縮過程は、原体の高い嵩用量の減少をもたらす。ローラー圧縮中の原体の前圧縮は十分な硬さと破砕性に対する耐性を有する錠剤へのさらなる圧縮を、原体の低い圧縮性のために高用量の賦形剤なしでは、非常に困難にする。process)(ローラー圧縮および打錠中に、例えば粘着および欠け)に適さないことが判明している。発明が解決しようとする課題0010従って、アリスキレンの上記の問題を解決する適当なそして強いガレヌス製剤を開発する必要性がある。大規模製造に適した方法をもたらした。0013使用する何らかのコーティングまたはカプセルに依存しないとき、該活性成分は、経口投与形製剤の総重量に基づいて、48重量%以上の量で含まれている。使用する何らかのコーティングまたはカプセルに依存するとき、該活性成分は、経口投与形製剤の総重量に基づいて、46重量%以上の量で含まれている。0014本発明の好ましい態様において、該活性剤は、経口投与形製剤の総重量に基づいて、46から60重量%の範囲の量で含まれている。0015本発明の他の好ましい態様において、該活性剤は、経口投与形製剤の総重量に基づいて、46%以上から、56重量%までの範囲の量で含まれている。おいて、該活性剤が単位投与形態当たり約75mgから約600mgの遊離塩基の量で含まれているのが好ましい。0017本発明の好ましい態様において、該活性剤は全てアリスキレン、または薬学的に許容されるその塩から成り、そして単位投与形態あたり約75から約300mgの遊離塩基の量で含まれている。0018本発明のさらに好ましい態様において、アリスキレンの投薬はそのヘミ−フマル酸塩であり、単位投与形態あたり約83、約166、約332または約663mgの量で含まれている。現在まで本活性成分の規定の単位投与について可能であったよりも小さい経口形態での活性成分の投与のために提供される。得られる経口投与形製剤は、製造法および貯蔵中の両方、例えば、通常の包装で、例えば、密封アルミニウムブリスターパック中で、約2年間安定である。0020用語“有効量”または“治療的有効量”は、処置している状態の進行を止めるか遅くする、または、そうでなければ該状態を完全にもしくは部分的に治癒する、または軽減的に作用する、活性成分または薬剤の量を意味する。0021アリスキレン、または薬学的に許容されるその塩は、例えば、それ自体既知の方法で、とりわけEP678503Aに、例えば、実施例83に記載の通りに製造できる。カプセルまたはより好ましくは錠剤またはフィルムコート錠を含む。製造に適当な添加剤または賦形剤を含み得る。1996を参照のこと。含むが、これらに限定されない。添加剤として増量剤を含む。添加剤として、増量剤に加えて、崩壊剤を含む。添加剤として、増量剤および崩壊剤に加えて、滑剤を含む。添加剤として、増量剤、崩壊剤および滑剤に加えて、流動促進剤を含む。流動促進剤に加えて、結合剤を含む。0029増量剤として、デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および、好ましくは、微結晶性セルロース、例えば、登録商標AVICEL、FILTRAK、HEWETENまたはPHARMACELの下に入手可能な製品を特記できる。4000を特記できる。XL)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアールガム、最も好ましくは架橋PVP(CROSPOVIDONE)、架橋CMC(Ac-Di-Sol)、カルボキシメチルデンプン−Na(PlRIMOJELおよびEXPLOTAB)を特記できる。好ましい崩壊剤はCROSPOVIDONEである。0032流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、AEROSILのようなコロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム(Mg)、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウムまたはこれらと増量剤または結合剤の組み合わせ、例えば、ケイ化微結晶性セルロース(PROSOLV)を特記できる。好ましい流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素(例えばアエロジル200)である。デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、特に、約0.45g/cm3の密度を有するもの、例えば、AVICEL、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを特記できる。好ましい増量剤は微結晶性セルロースである。4000から8000およびタルク、水素化ヒマシ油、ステアリン酸およびその塩、グリセロールエステル、Na−ステアリルフマレート、水素化綿実油およびその他を特記できる。好ましい滑剤はステアリン酸Mgである。0035フィルムコーティング材として使用すべき添加剤は、HPMC、PEG、PVP、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー(PVP-VA)、ポリビニルアルコール(PVA)、およびフィルム形成材としての糖を含む。3cps(好ましい量5−6mg/cm2)、およびこれらとさらなる添加剤、例えば、登録商標OPADRYの下に利用可能なものとの混合物である。3350、4000、6000、8000のような軟化剤またはその他を含む。