2016胃癌は世界で5番目に多い癌腫で東アジアに多くみられるが、特に欧米では後期stageで診断されることが多いため予後不良であり、有効な治療が求められている。PD-1は主に活性化T細胞に発現する負の補助刺激受容体であり、リガンドと結合することで過度の免疫応答を制御する。PD-1のリガンドであるPD-L1は胃癌を含むいくつかの癌腫で発現することが報告されており、腫瘍組織においてPD-1と結合することで、エフェクターT細胞による抗腫瘍免疫応答が抑制され、腫瘍増殖を誘導する。PembrolizumabはPD-1に対して選択的で高い親和性を持つIgG4-κモノクローナル抗体である。kitとともに承認されている。複数の研究により胃癌におけるPD-1経路の重要性が示され、PD-L1発現は胃癌患者の40%以上に認められることが報告されている。おけるPembrolizumabの安全性及び抗腫瘍活性について検討された。triple-negative乳癌、頭頸部癌のコホートに対して行われたが、本論文では進行胃癌コホートにおける結果について報告された。あり、前治療のレジメン数は問わなかった。対象患者は、Pembrolizumab(10mg/kg)を2週間ごとに投与され、24ヵ月間または増悪および忍容できない毒性が発現するまで続けられた。腫瘍は8週間ごとに評価され、画像検査により増悪を認めても臨床的に安定していれば、4週間以降の二次検査により増悪が確定するまで投与継続が許容された。より評価され、1%以上の細胞膜染色を陽性とした。米国における非小細胞肺癌の診断薬として承認されている上記診断薬と同様の臨床試験用検査を使って登録患者のPD-L1発現(単核炎症細胞及び腫瘍細胞)が測定された。PFS、OS、バイオマーカー候補と抗腫瘍活性との関連性、アジア太平洋地域患者の奏効率である。奏効率25%を検出するために、α=0.025、検出力90%で、必要症例数は32例であった。東アジア患者における奏効率を40%とした場合、α=0.1、検出力80%で、必要症例数は東アジア16例、その他地域16例に層別化された。この仮説を達成するには31%以上の奏効率が必要であった。2013年10月23日〜2014年5月5日の間に39例(東アジア19例、その他地域20例)が登録され、マイクロサテライト不安定性は解析可能な24例中4例(17%)に認められた。ライン数が2回以上の症例が多かった。東アジア以外の症例において、55%は食道胃接合部、45%は胃がそれぞれ原発巣であったのに対し、東アジアの症例における原発巣は全例が胃であった。5例(13%)、そう痒症5例(13%)、関節痛4例(10%)が多くみられた。1例)で免疫関連の有害事象により治療が中断された。2間質性肺疾患、各1件)、その他地域では6例(15%)に認められた。39例中36例が奏効の評価が可能であり、中央判定による奏効率は22%(アジア24%、その他地域21%)、担当医判定による奏効率は33%(アジア37%、その他地域30%)であり、CRは認めなかった。53%の症例でベースラインと比較して標的病変の縮小を認めた。マイクロサテライト不安定性患者4例中2例がPR、2例がPDであった。中央判定によるPFS中央値は1.9ヵ月、6ヵ月PFS割合は26%、OS中央値は11.4ヵ月、6ヵ月OS割合は66%、12ヵ月OS割合は42%であり、PFS、OSともにアジアとその他地域は同程度であった。8週時点に病勢増悪を認めた9例中3例は臨床的に安定しており、試験治療を続けた。よるPD-L1発現の評価を行った162例中65例(40%)がPD-L1陽性であり、そのうち中央判定により評価可能であった36例中35例でデータカットオフ時に臨床試験用検査を行った。スコアが2以下の症例における奏効率は15%(26例中4例)、スコア3の症例における奏効率は44%(9例中4例)であった。腫瘍細胞上のスコアが0の症例における奏効率は24%(29例中7例)、スコア1以上(〜100)の症例における奏効率は17%(6例中1例)であった。以上のように、大部分が既治療であるPD-L1陽性進行胃癌において、Pembrolizumabの毒性プロファイルは管理可能であり、事前に規定した中央判定における奏効率31%は達成できなかったものの、抗腫瘍活性は期待できると考えられる。胃癌における効果予測バイオマーカーとしてのPD-L1発現の有用性については、まだ断言できない。監訳者コメント:進行胃癌に対するPembrolizumabの安全性と有効性PD-1は1992年に京都大学の本庶佑先生らが発見した免疫チェックポイント分子の1つであり、その働きを阻害する抗PD-1抗体薬であるPembrolizumabおよびNivolumabはメラノーマ、非小細胞肺癌などで既にその有効性が示されている。本試験は、胃癌に対するPembrolizumabの安全性と有効性が初めて報告された試験である。最近の進行胃癌に対する臨床試験を振り返ると、2nd-lineにおけるRamucirumab+Paclitaxel併用療法のPaclitaxel単独療法に対する優越性を検証したRAINBOW試験において、Ramucirumab+Paclitaxel併用療法群のOS中央値は9.6ヵ月であった。本試験において、中央判定による奏効率は22%であり、事前に期待された奏効率31%には及ばなかったものの、多くの症例が2nd-line以降で治療が行われていることを考慮すると、第Ib相試験であることを鑑みてもOS中央値11.4ヵ月というのは特筆すべき結果である。安全性に関しては、既に他癌腫に対して行われている抗PD-1抗体薬の試験結果と比較して、予期されない有害事象は認められなかった。類天疱瘡、肺臓炎といった免疫関連の特徴的な有害事象には注意が必要である。今回、Pembrolizumab治療におけるバイオマーカー候補の1つとして腫瘍細胞におけるPD-L1発現が検証された。非小細胞肺癌においてはPD-L1発現と治療効果に相関が認められているが、本試験においてはPD-L1発現の高い症例において治療効果が高い傾向は認められたものの、明らかな関連は示されなかった。本試験は限られた症例数であること、そもそもPD-L1陽性例のみが登録されており、PD-L1陰性例に対するPembrolizumabの治療効果は不明であること、炎症細胞側におけるPD-L1発現の評価が不十分であることを考慮すると、バイオマーカー解析にはさらなる検討が必要である。本試験の有望な結果をもとに、現在、2nd-lineにおけるPembrolizumab単独療法とPaclitaxel単独療法を比較する第III相試験であるKEYNOTE-061試験1)、1st-lineにおけるPembrolizumab単独療法とPembrolizumab+フッ化ピリミジン系製剤+Cisplatin併用療法、フッ化ピリミジン系製剤+Cisplatin併用療法の3群を比較する第III相試験であるKEYNOTE-062試験2)が進行中であり、結果が待たれる。cancer-net消化器癌治療の。