文字サイズ変更・コントラスト変更機能を利用する場合は、javascriptをオンにしてください。ポイント国際共同研究により、喫煙との関連が報告されている17種類のがん5,243症例のがんゲノムデータを元に喫煙と突然変異との関連について検討を行った。生涯喫煙量と突然変異数には正の相関が見られ、喫煙が複数の分子機構を介してDNAに突然変異を誘発していることを明らかにした。肺がんでの突然変異数が最も多く、1年間毎日1箱のたばこを吸うことで、150個の突然変異が肺に蓄積していると推計された。喫煙による突然変異には少なくとも3パターンがあり、臓器により異なることが明らかになった。グループは、様々な臓器がんにおけるDNA(遺伝子)異常に喫煙がどの程度影響を及ぼしているのかについて、喫煙との関連が報告されている17種類のがんについて合計5,243例のがんゲノムデータを元に検討を行いました。その結果、生涯喫煙量とその患者さんのがん細胞に見られる突然変異数には統計的に有意な正の相関が見られ、喫煙が複数の分子機構を介してDNA変異を誘発していることを明らかにしました。1年間毎日1箱のたばこを吸うことで、肺がんでは最多の150個、喉頭では97個、咽頭では39個、口腔では23個、膀胱では18個、肝臓では6個の突然変異が蓄積していると推計されました。変異パターン(注1)の解析から、喫煙によって発がんリスクが上昇するがんには少なくとも3つのタイプが存在することが明らかになりました。タイプ1はたばこ由来発がん物質暴露が直接的に突然変異を誘発しているがん(例:肺がん、喉頭がん、肝臓がん)、タイプ2はたばこ由来発がん物質暴露が間接的に突然変異を誘発しているがん(例:膀胱がん、腎臓がん)、タイプ3は今回の解析で明らかな変異パターンの増加が認められなかったがん(例:子宮頸がん、膵がん)です。本研究成果によって、がんの発症において喫煙が全ゲノム解読レベルで突然変異を誘発していることが再確認され、がんの予防における禁煙の重要性が強調されます。今回たばこ由来発がん物質暴露が間接的に突然変異を誘発するタイプのがんが認められたことで、今後喫煙がどのように間接的な突然変異誘発機構を活性化するのかに関する詳細な分子機構の解明によって、喫煙関連がんの予防や治療が進むことが期待されます。本研究で用いられた解析手法によって、他の発がんリスク要因(肥満、食事等の生活習慣)についても、その背景になる分子実体の解明からがん予防戦略を加速する鍵の解明が期待されます。がん研究センターがん研究開発費の支援を受け、国際がんゲノムコンソーシアム(ICGC)(注2)のプロジェクトの一環として行われました。研究成果は、国際科学雑誌『Science』に掲載されました。喫煙とがんの関連について(がん情報サービスへリンクします。)喫煙とがんの関連については、世界保健機関(WHO)の国際がん研究機関(IARC)が、肺がんをはじめとするさまざまながんの原因となると結論づけています。多くのがん種で、喫煙年数が長いほど、1日の喫煙本数が多いほど、また喫煙開始年齢が若いほど、がんのリスクが高まることが示されています。がんで2倍以上と高くなっています。(添付資料2:日本における喫煙とがん死亡についての相対リスクと人口寄与危険割合−3コホート併合解析研究1983年から2003年)喫煙は、さまざまながんの原因の中で、予防可能な最大の原因ですが、日本でのがんの死亡のうち、男性で40%、女性で5%は喫煙が原因と考えられています。肺がんは喫煙との関連が強く、肺がんの死亡のうち、男性で70%、女性で20%は喫煙が原因と考えられています。たばこに含まれる発がん物質は約60種類あり、その多くは体内の酵素で活性化された後、DNAと結合し、遺伝子の変異を引き起こします。した遺伝子の変異が、がん遺伝子、がん抑制遺伝子などに蓄積することによって、細胞ががん化すると考えられていますが、突然変異の誘発機構やがん種による違いなど明らかになっていなことも多く、これらを明らかにすることで、喫煙関連がんの予防や治療に更に貢献することが期待されます。近年の次世代シークエンス(注3)技術進歩により、様々ながんにおける遺伝子異常の全体像が解明されています。喫煙と関連するがんについても、肺がん、食道がん、口腔・咽頭部がん、膵臓がん・肝臓がん・子宮がん・膀胱がんなどの臓器がんについて、全ゲノムあるいは全エクソンシークエンスが行われ、各症例に見られる突然変異がゲノム全体のレベルで同定されています(文献1)。含め17カ国が参加し、国際協力によって78のがんゲノムプロジェクトが進められ、すでに16,000例を超えるがんサンプルにおける遺伝子異常のデータが蓄積され、研究者が自由に使えるデータとして公開されています(www.icgc.org)。連携し、アジアにおいて重要ながんである肝臓がん、胆道がん、胃がんについて、大規模ながんゲノム解読データを解読・公開し、国際貢献を果たしています。signatureと呼ばれる)の同定が網羅的に行われ、これまでに30を超える特徴的なパターンが発見されています(文献2)。このパターンの約半数は既知の発がん要因(喫煙、紫外線、DNA修復異常、肝臓がんの原因として知られるアフラトキンB1暴露等)との関連が強く見られたことから、個々の発がん要因はヒトの遺伝子において特徴的な突然変異パターンを誘発すると考えられています。その中でも喫煙と強く相関する変異パターンとしてシグネチャー4が同定されており、実際培養細胞をたばこ由来の発がん物質(benzo[a]pyrene)で処理した後に、その細胞で発生した突然変異パターンを調べると、ヒトのがんで見られたシグネチャー4と非常に類似した変異パターンが認められました(図1)。ヒトがんから抽出されたシグネチャー4(上)とたばこ由来の発がん物質(benzo[a]pyrene)で処理した細胞で見られる変異パターン(下)は非常に類似する。1,062症例、喫煙データなし1,691症例)のがんゲノム変異データ(全エクソン解読4,633症例、全ゲノム解読610症例)を用いて解析を行いました。全てのがんのデータを合わせた比較において、喫煙者に発症したがんでは、非喫煙者に発症したがんと比較して、統計的に有意に遺伝子変異の数が多いことが分かりました(P=0.0043)。個々のがんでの比較では、肺がん(腺がん)、喉頭がん、口腔がん、膀胱がん、肝臓がん、腎臓がんにおいて、喫煙者において統計的に有意な突然変異数の増加を認めました。黄色で示している)また、喫煙量から計算すると、1年間毎日1箱喫煙することで、平均すると肺では150個、喉頭では97個、咽頭では39個、口腔では23個、膀胱では18個、肝臓では6個の突然変異が蓄積していると推計されました。本研究で解析に用いたがん種と症例数(注)喫煙歴のデータが無いため、両方を合わせた数字となっている。-喫煙と変異パターンとの関連(表2、図2、図3)変異パターンと喫煙歴について検討を行ったところ、喫煙関連のシグネチャー4を含んだ5つの変異パターン(シグネチャー2、4、5、13、16)が喫煙者のがんにおいて有意に増加しているのを認めました。これをがん種ごとに検討すると、喫煙によって発がんリスクが上昇するがんには少なくとも以下の3つのタイプが存在することが明らかとなりました。今回明らかとなった、たばこ由来発がん物質暴露が間接的に突然変異を誘発するタイプ2は、喫煙に伴い臓器特異的にある種の変異パターンによる突然変異が増加することが、喫煙リスクの原因の一部となっていることが推測されます。タイプ1:たばこ由来発がん物質暴露が直接的に突然変異を誘発しているがん(例:肺がん、喉頭がん、肝臓がん)タイプ2:たばこ由来発がん物質暴露が間接的に突然変異を誘発しているがん(例:膀胱がん、腎臓がん)タイプ3:今回の解析で明らかな変異パターンの増加が認められなかったがん(例:子宮頸がん、膵がん)たばこ由来の発がん物質暴露によって起こるシグネチャー4との関連について(表2)シグネチャー4は、たばこ由来の発がん物質に暴露したことで直接的に誘発される変異パターンであることから、まずシグネチャー4について検討を行ったところ、以下の結果が示されました。シグネチャー4は、肺がん(腺がん並びに扁平上皮がん)と喉頭部がんにおいて、有意に喫煙者に多く認められました。これらのがんにおいては、喫煙による直接的な発がん物質暴露が突然変異を誘発し、がんが発生していると考えらます。喫煙に曝露しているわけではありませんが、肝臓がんにおいても喫煙者においてシグネチャー4が有意に増加していました。喫煙が発がんリスクとなることが知られている膀胱がん、子宮頸部がん、腎臓がん、膵がんでは喫煙者患者が含まれているにもかかわらずシグネチャー4は検出されませんでした。喫煙歴のデータはありませんが、胃がん、大腸がん、急性白血病においてもシグネチャー4は検出されませんでした。これらの臓器がんは、たばこ由来の発がん物質暴露が間接的に突然変異を誘発し、発がんリスクとなっていることが推測されました。たばこ由来の発がん物質暴露以外のシグネチャーとの関連について(表2)シグネチャー4以外に、細胞分裂回数と相関して増えると考えられているシグネチャー5は、全てのがんを合わせた場合、肺がん(扁平上皮がん・腺がん)、喉頭がん、咽頭部がん、口腔がん、食道がん、膀胱がん、肝臓がん、腎臓がんにおいて、喫煙者に統計的に有意に増加を認めました。肺腺がんにおいては、シグネチャー4に加えて、APOBEC酵素の活性化に由来するシグネチャー2/13が、肝臓がんではシグネチャー16が喫煙者で有意に増加していました。詳細な分子機構は不明ですが、これらのがんにおいては、喫煙に伴い臓器特異的にある種の変異パターンによる突然変異が増加することが、喫煙リスクの原因の一部となっていることが推測されました。大規模ながんゲノムデータを用いた解析によって、喫煙と関連するがんでは、(1)喫煙歴と相関して明らかに突然変異数の増加が認められること、(2)その原因として、たばこに含まれる発がん物質の直接暴露によって突然変異が誘発される場合から、より一般的な突然変異誘発プロセスの活性化まで、臓器によって複雑で特徴的な分子機構が存在すること、が明らかとなりました。本研究によって、がんの発症において喫煙が全ゲノムレベルで突然変異を誘発していることが再確認され、がんの予防における禁煙の重要性が強調されるとともに、今後喫煙がどのように間接的な突然変異誘発機構を活性化するのかに関する分子機構の詳細な解明によって、喫煙関連がんの予防や治療が進むことが期待されます。本研究で用いられた解析手法によって、他の発がんリスク要因(肥満、食事等の生活習慣)についても、その背景にある分子実体の解明からがん予防戦略を加速する鍵の解明が期待されます。signature)突然変異は4種類の塩基がそれぞれ別の塩基に置換されるため全部で12種類あるが、DNAはA:T、C:Gの相補的な2本鎖であるため(例えばC>AとG>Tを区別できない)6種類に分類される。その前後の塩基配列情報を加えることで、4x6x4=96通りに分類できる。signature)と呼ばれる。ヒトのがんにおいては、30種類以上の変異パターンがあることが知られており、そのうち半数は既知の発がん要因と密接に関連することから、それらが原因となって誘発されたものと考えられており、一部は実験的にも因果関係が証明されている。Consortiumの略。ICGCの各メンバーは、データ収集・解析に関するICGCの共通基準のもと、1種類のがんについて500症例を解析し、ICGCのデータベースに登録して世界中に公開する。2016年8月現在、ヨーロッパ、南北アメリカ、アジア、オーストラリアの17カ国が参画し、89種のがんについての大規模ゲノム研究プロジェクトが進められている。これまで、16.000例以上のがんのゲノム情報がICGCのポータルサイトで公開され、世界中のがん研究に活用されている。中心となって参画している。次世代シークエンスヒトゲノムの全配列約30億塩基を1,000米ドル以下のコストで解読すべく、欧米の政府や企業が技術開発を行った結果、より高速高精度の性能を持つシーケンサーが開発された。従来の方法に比べ、超大量のDNAシーケンス反応を並列して行うことができる。現在最新の機器では、6日間で約1兆個(ヒトゲノム10人分)の塩基配列を解読できる。関連ファイルをご覧ください。ファイルをご覧ください。Readerが必要です。Readerをお持ちでない方は、バナーのリンク先から無料ダウンロードしてください。Reserved.このページのトップへ。