[0008]ADだけでなく、糖尿病についても、PETやSPECTにより、診断する試みは以前からなされている。膵臓のβ細胞に分布するGLP-1R(グルカゴン様ペプチド1受容体)と結合するペプチドを元にイメージングプローブを作製し、このプローブにより、膵島量を測定し、糖尿病を診断する方法が報告されている(特許文献1)。上述したアミリンを標的とするイメージングプローブや糖尿病の診断法は、これまでに報告されていない。発明が解決しようとする課題[0011]本発明は、臨床的に実用可能なSPECT用Aβイメージングプローブを提供することを目的とする。本発明は、糖尿病を診断するためのイメージングプローブを提供することも目的とする。課題を解決するための手段[0012]本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、放射性ヨウ素を含むピリジルベンゾフラン誘導体又はピリジルベンゾオキサゾール誘導体をADモデルマウスと野生型マウスに投与し、SPECT撮像を行ったところ、両マウスの脳において放射能集積に明確な差異があること、即ち、前記誘導体が臨床的に実用可能なSPECT用Aβイメージングプローブとなり得ることを見出した。[0013]前述したように、ピリジルベンゾフラン誘導体やピリジルベンゾオキサゾール誘導体をPET用Aβイメージングプローブとして利用することは既に知られている。以下の理由から、本願出願時において、これらの誘導体をSPECT用Aβイメージングプローブとして利用できるとは予測されなかった。1)ヨウ素は、フッ素に比べ分子量が大きいため、標識される物質の性質を変えてしまう。このため、放射性ヨウ素で標識されたピリジルベンゾフラン誘導体等は、放射性フッ素で標識されたピリジルベンゾフラン誘導体等と同様の性質を示さない可能性があった。2)上述したように、IMPYの生体分布は、AD患者と健常者間で有意な差を示さなかった。ヨウ素を含むピリジルベンゾフラン誘導体又はピリジルベンゾオキサゾール誘導体は、IMPYと構造が類似しているため(共にヨウ素を含み、5員環と6員環の縮合環と6員環とからなる。)、IMPYと同様にAD患者と健常者間で生体分布に差異を示さないだろうと予想された。[0014]また、本発明者は、上述した放射性ヨウ素を含むピリジルベンゾフラン誘導体が、二型糖尿病患者に見られるアミロイドの主要構成成分であるアミリンとも結合することを見出した。[0015]本発明は、以上の知見に基づいて、完成されたものである。[0016]即ち、本発明は、以下の(1)~(9)を提供する。(1)一般式(I)[化1]〔式中、R1、R2、R3、及びR4は、いずれか一つが放射性ヨウ素原子を表し、他は水素原子を表し、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシ基、又はヒドロキシ基を表し、XはCH又はNを表す。〕で表される化合物、又はこれらの化合物の医薬上許容される塩を含有することを特徴とするコンフォメーション病診断用組成物。(2)一般式(I)におけるR3が放射性ヨウ素原子であり、R1、R2、及びR4が水素原子であることを特徴とする(1)に記載のコンフォメーション病診断用組成物。(3)一般式(I)におけるR7がアミノ基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基であり、R5、R6、及びR8が水素原子であることを特徴とする(1)又は(2)に記載のコンフォメーション病診断用組成物。(4)放射性ヨウ素原子が、123I又は125Iであることを特徴とする(1)乃至(3)のいずれかに記載のコンフォメーション病診断用組成物。(5)シングルフォトン断層撮像法に用いられることを特徴とする(1)乃至(4)のいずれかに記載のコンフォメーション病診断用組成物。(6)コンフォメーション病が、アルツハイマー病である(1)乃至(5)のいずれかに記載のコンフォメーション病診断用組成物。(7)コンフォメーション病が、二型糖尿病である(1)乃至(5)のいずれかに記載のコンフォメーション病診断用組成物。(8)(1)乃至(4)のいずれかに記載のコンフォメーション病診断用組成物を動物に投与し、その動物の脳の画像を撮影し、画像における一般式(I)で表される化合物の状態に基づいて、アルツハイマー病の診断を行うことを特徴とするアルツハイマー病の診断方法。(9)(1)乃至(4)のいずれかに記載のコンフォメーション病診断用組成物を動物に投与し、その動物の膵臓の画像を撮影し、画像における一般式(I)で表される化合物の状態に基づいて、二型糖尿病の診断を行うことを特徴とする二型糖尿病の診断方法。発明の効果[0017]本発明は、臨床的に実用可能なSPECT用Aβイメージングプローブを提供する。本発明は、糖尿病を診断するためのイメージングプローブも提供する。図面の簡単な説明[0018][図1]ヨウ素を含むピリジルベンゾフラン誘導体の合成経路を示す図。図中の番号は化合物の番号を示す。[図2]放射性ヨウ素を含むピリジルベンゾフラン誘導体の合成経路を示す図。図中の番号は化合物の番号を示す。[図3]放射性ヨウ素を含むピリジルベンゾフラン誘導体を投与したマウスの各臓器における放射能の変化を示す図。[図4]化合物[123I]8投与後のTg2576マウス(A)及び野生型マウス(B)の脳SPECT画像。A及びBと同じ脳切片のチオフラビンSによる蛍光染色画像を、それぞれC及びDに示した。Aβプラークを免疫染色によって確認した(D)。[図7]ヨウ素を含むピリジルベンゾオキサゾール誘導体の合成経路を示す図。図中の番号は化合物の番号を示す。[図8]放射性ヨウ素を含むピリジルベンゾオキサゾール誘導体の合成経路を示す図。図中の番号は化合物の番号を示す。[図9]放射性ヨウ素を含むピリジルベンゾオキサゾール誘導体を投与したマウスの各臓器における放射能の変化を示す図。[図10]化合物[125I]29(○)、化合物[125I]30(△)、又は化合物[125I]31(◇)を投与した正常マウスの脳における放射能の変化を示す図。Aβプラークを免疫染色によって確認した(D)。Tg2576マウスの脳切片と同じ脳切片をチオフラビンSによって染色した(B及びE)。[図13]化合物[123I]31投与後の25ヶ月齢Tg2576マウス(A)及び25ヶ月齢野生型マウス(B)の脳SPECT画像。[図14]化合物[125I]9のアミリン凝集体への結合飽和実験の結果を示す図。発明を実施するための形態[0019]以下、本発明を詳細に説明する。[0020]一般式(I)におけるR1、R2、及びR4は、好適には、水素原子である。[0021]一般式(I)におけるR3は、好適には、放射性ヨウ素原子である。[0022]一般式(I)におけるR5、R6、及びR8は、好適には、水素原子である。[0023]一般式(I)におけるR7は、好適には、アミノ基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基であり、より好適には、XがCHのときはメチルアミノ基であり、XがNのときはジメチルアミノ基である。[0024]放射性ヨウ素原子は、好適には、123I又は125Iであり、より好適には、123Iである。[0025]一般式(I)で表される化合物のうち代表的なものを下表に示す。表中の「Me」はメチル基を表し、「I」は放射性ヨウ素原子を表す。[0026][表1][0027]上記化合物のうちで、好ましい化合物としてI-12(化合物7)、I-13(化合物8)、I-14(化合物9)、I-33(化合物29)、I-34(化合物30)、I-35(化合物31)を挙げることができ、より好ましい化合物として、I-13、I-35を挙げることができる。[0028]一般式(I)で表される化合物は、実施例に記載された方法に従って、あるいはその記述を参照しつつそれらの方法に適宜に改変や修飾を加えた方法に従って合成することができる。[0029]本発明のコンフォメーション病診断用組成物には、一般式(I)で表される化合物の代わりに、一般式(I)で表される化合物の医薬上許容される塩を使用してもよい。リン酸塩などを例示できる。HCHWA-D)、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)やウシ海綿状脳症(BSE)、二型糖尿病などが含まれる。診断対象となる疾患には、一般には「疾患」と認識されない疾患の前駆症状も含まれる。このような疾患の前駆症状としては、ADの発症前にみられる軽度認知障害(MCI)などを例示できる。[0031]上記組成物によるコンフォメーション病の診断は、通常、この組成物を動物に投与し、その後、その動物の臓器の画像を撮影し、画像における一般式(I)で表される化合物の状態(量、分布等)に基づいて行う。具体的には、SPECTなどにより診断することができる。対象とする動物はヒト(診断対象者)であっても、ヒト以外の動物(マウス、ラット、ウサギなどの実験動物など)であってもよい。撮影する臓器は、診断対象とするコンフォメーション病に応じて決めればよく、例えば、ADを診断するのであれば脳の画像を撮影し、二型糖尿病を診断するのであれば膵臓の画像を撮影する。脊髄液への注射又は点滴等によって投与する。mg投与するのが更に好ましい。[0033]上記のようにこの組成物は、通常、注射又は点滴によって投与するので、注射液や点滴液に通常含まれる成分を含んでいてもよい。(例えば、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど)、緩衝液(例えば、トリス-塩酸緩衝液、ヘペス緩衝液など)、浸透圧調節剤(例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウムなど)を例示できる。実施例[0034]以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。アルドリッチ社から購入され、更なる精製なしで使われた。NMR分光計によって得られた。化学シフトは、内部のTMSと比較してδ値(ppm)として報告される。結合定数は、ヘルツで報告される。多重度は、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)によって定義される。Plus(ESI)で得られた。nm)を持つLC-10ATポンプ)で、行われた。Tg2576トランスジェニックマウス及び野生型マウスは、タコニック・ファームズ社から購入された。センター(京都大学)で行われた。Committeeの承認を得た。mmol)の溶液を一晩還流させながら攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。mgの化合物1を得た(31.5%)。mmol)の溶液を一晩還流させながら攪拌した。4で乾燥させ、濾過した。mgの化合物2を得た(38.0%)。mmol)の溶液を一晩還流させながら攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。mgの化合物3を得た(37.2%)。mg)の混合物を、一晩90°Cで攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。mgの化合物4を得た(24.6%)。mgの化合物5を28.4%の収率で化合物2から得た。mgの化合物6を25.1%の収率で化合物3から得た。M)中のヨウ素溶液を加えた。混合物を10分間室温で撹拌した。NaHSO3溶液(3ml、水中5%)を順次加えた。混合物を5分間攪拌した後、有機相を分離した。水相をCHCl3で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。mgの化合物7を得た(52.0%)。mgの化合物8を65.1%の収率で化合物5から得た。mgの化合物9を45.6%の収率で化合物6から得た。364.0065.[0044](3)放射性合成ピリジルベンゾフラン誘導体の放射性ヨウ素標識体は、対応するトリブチルスズ誘導体から合成した。100μLのHClの混合物に加えられた。反応物を10分間室温で進行させ、NaHSO3の添加により終了させた。重炭酸ナトリウムで中和した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水Na2SO4カラムを通過させて乾燥させ、窒素ガス流で乾燥させた。放射性標識されたリガンドはHPLCによって精製された。vitro結合分析Aβ(1-42)は、ペプチド研究所(大阪、日本)から購入した。ml)を穏やかに溶解させることにより行った。穏やかに一定に振とうさせながら、溶液を37°Cで、42時間インキュベートした。EtOHを含む混合物を3時間室温でインキュベートした。混合物を、ブランデルM-24セルハーベスターを用いたワットマンGF/Bフィルターを通して濾過し、そして結合した125Iリガンドを含有するフィルターの放射能をγカウンターで測定した。nM)の解離定数である。kBq)を含む10%エタノール(100μL)を直接注入した。=5)は、注射後、2分、10分、30分、及び60分で屠殺した。目的の臓器を摘出して秤量し、放射能を自動ガンマカウンター(COBRAII、パッカード)で測定した。臓器ごとの線量の割合は、注入物の適宜希釈されたアリコートに、組織の数値を比較することにより算出した。サンプルのグラム当たりの線量の割合は、サンプルの数値を、希釈された初期線量の数値と比較することによって計算した。Triumph(ガンマ・メディカ社)を備えた前臨床イメージングシステムFX3300(ガンマ・メディカ社)を用いて、SPECT及びCTのデータを取得し、処理した。Tg2576トランスジェニックマウス(28ヶ月齢、雌)及び野生型マウス(28ヶ月齢、雌)を、それぞれ、アルツハイマー病のモデル及び年齢を一致させた対照として使用した。MBq)を、尾静脈に注射した。投与から10分後にマウスをイソフルラン(2.0%イソフルラン)で麻酔し、麻酔したマウスの断層スパイラルSPECTスキャンを実行するため、4ヘッド検出機カメラを使用した。SPECTの取得後直ちに、麻酔したマウスのCT取得を行った。2×2ビニングと1184×1120投影行列サイズで、360°の完全なスキャンで、合計512映像/1フレームを取得した。mmのボクセルサイズ(512×512×512のイメージボリューム)で得られた修正3Dコーンビームフェルトカムプアルゴリズムを、CT投影を再構築するために使用した。SPECT投影決定を定量的画像の生成のために処理した。keVを中心とした20%のエネルギーウィンドウを、123Iの取得のために使用した。mmのボクセルサイズで、80×80×80イメージ行列が生じる3Dの順序付けられたサブセット期待値最大化アルゴリズム(5回の反復、8サブセット)を、SPECT投影を再構築するために使用した。Amiraの3Dデータ解析と可視化ソフトウェア(マーキュリーコンピュータシステムズ社)を、画像分析を実行するために使用した。動物はSPECT分析の後断頭により殺された。脳をすぐに取り外し、ドライアイス/ヘキサンバスで凍結させた。20μmの切片を切り出し、一晩BASイメージングプレート(富士フィルム社、東京、日本)に暴露した。vivoでのフィルムオートラジオグラムを得た。オートラジオグラフィー検査後、同じ切片を、Aβプラークの存在を確認するために、チオフラビン-Sで染色した。%チオフラビン-S溶液中に浸漬し、50%エタノールで洗浄した。80i)を使用して調べた。vitroオートラジオグラフィーのために使用した。EtOHで洗浄し(1回の2分洗浄)、30秒間水洗した。乾燥後、125I標識切片を一晩BASイメージングプレート(富士フィルム社、東京、日本)に暴露した。オートラジオグラフィー画像はBAS5000スキャナシステム(富士フィルム社)を用いて得られた。オートラジオグラフィー検査後、同じ切片は、アミロイドβタンパク質免疫組織染色キット(和光純薬社)を用いて免疫染色された。3437-3440)。鈴木カップリングによって、希望する化合物1-3を、それぞれ収率31.5%、38.0%、及び37.2%で得られた。ブロモ化合物(1-3)を、触媒としてPd(0)を使用して、ビス(トリブチルスズ)と反応させ、対応するトリブチルスズ誘導体(4-6)を、それぞれ24.6%、28.4%、及び25.1%の収率で得た。これらのトリブチルスズ誘導体を直ちに室温でクロロホルム中のヨウ素と反応させ、ヨウ素誘導体(7-9)を、それぞれ52.0%、65.1%、及び45.6%の収率で得た。これらのトリブチルスズ誘導体は、化合物[125I]7、化合物[123I/125I]8、及び化合物[125I]9の調製における放射性ヨウ素標識のための出発物質として使用することもできる。新規な放射性ヨウ素標識ピリジルベンゾフラン誘導体は、酸化剤として過酸化水素を使用してヨウ素化脱スタンニル反応によって得られた(図2)。TBq/mmol)と同様の理論上の特異的活性をもつ最終的な製品になるだろうと予想された。放射性ヨウ素標識リガンドの放射化学的同一性は、HPLCプロファイルによって非放射性化合物との共注入によって、それらのHPLCプロファイルから確認された。%の放射化学収率で、>99%の放射化学的純度で得られた。6867-6872)。nM)で、[125I]の結合を阻害した。このことは、それらが、Aβ(1-42)凝集体に対する優れた親和性を有していたことを示す(表2)。9の静脈内注射後の放射能の生体内分布を決定した(図3)。化合物[125I]8は、注射後2分でピークに達し、化合物[125I]7、化合物[125I]9は、注射後10分でピークに達した。一般的に、インデックスとしてのbrain2min/brain60min比は、脳からの流出比を比較するために使用されている。化合物[125I]7、化合物[125I]8、及び化合物[125I]9のbrain2min/brain60min比は、それぞれ、1.30、3.21及び1.12であった。他の臓器にも分布した。胃や腸が時間をかけた放射能の蓄積を示す一方、肝臓や腎臓は初期の高い取り込みと経時的な流出を示した(図3)。vivoでのAβイメージングの実現可能性を証明するために、SPECT/CTは、化合物[123I]8の静脈内注射後Tg2576トランスジェニックマウスと野生型マウスで行った。横断面のSPECT画像で、脳内の放射能の蓄積の明確な違いが、Tg2576マウスと野生型マウス間で観察された(図4)。vivoオートラジオグラフィーのため、SPECT/CT実験後直ちに、脳を取り外し、凍結させ、切片化した(図5)。オートラジオグラフィーの画像は、Tg2576マウスの脳において(図5A)、Aβプラークの広範なラベルを示したが、野生型のコントロールにおいては(図5B)、そのようなものを示さなかった。Aβプラークの標識が同じ切片のチオフラビン-S(アミロイド染色一般的に使用される病理染料)による共染色によって確認された(図5C)。[0057](6)死後のAD脳切片のオートラジオグラフィーAD脳切片を125I標識ピリジルベンゾフランとインキュベートしたとき、オートラジオグラフィー画像は、最小限のバックグラウンドノイズで、Aβプラークの優れた可視化を明らかにした(図6)。化合物[125I]8と化合物[125I]9の間で、ADの脳切片における放射能の蓄積に顕著な差は観察されなかった(図6B及び6C)。皮質における化合物[125I]8由来の放射能スポットは、Aβ抗体による同じ脳切片の免疫染色により確認された(図6D)。製Iodine-125を、[123I]NH4Iは日本メジフィジックス社製を用いた。form]は、ペプチド研究所より購入したものを用いた。トランスジェニック(Tg2576)マウスおよび野生型マウスは、Taconic社より購入し、飼育後用いた。その他の試薬は、市販の一般試薬または特級試薬を用いた。FR-260を使用した。SPD-20Aを装着した液体クロマトグラフLC-20ADを使用した。HPLCを用いた放射能分析には、アロカ社製NDW-101を使用した。[0060]マウス凍結脳切片の作製には、Leica社製ミクロトームCM1900を使用し、蛍光顕微鏡には、KEYENCE社製BZ-9000を用いた。JNM-LM400を用い、テトラメチルシランを内標準物質として測定した。GCMS-QP2010を用いて測定した。オートラジオグラフィーの解析には、FujiFilm社製のBASイメージングプレートおよびBAS5000スキャナーシステムを使用した。Systemを用いて行い、データ解析にはOSEMを使用した。溶解し、90°Cで加熱しながら3時間撹拌した。加え、1時間還流した。mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、2時間還流した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。77.5%)の化合物24を得た。mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、室温で21時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。加え、45分間還流した。35.3%)の化合物26を得た。加え、45分間還流した。27.4%)の化合物27を得た。加え、45分間還流した。23.0%)の化合物28を得た。加え、室温で15分間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を減圧留去した。18.9%)の化合物29を得た。加え、室温で15分間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を減圧留去した。56.2%)の化合物30を得た。加え、室温で15分間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を減圧留去した。100%)の化合物31を得た。μL)を加え、5分間室温で反応させた。加えて反応溶液を中和した。酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムを充填したパスツールピペットに通液して脱水した後、窒素気流化で溶媒を留去した。mL)を加え、15分間室温で反応させた。加えて反応溶液を中和した。酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムを充填したパスツールピペットに通液して脱水した後、窒素気流化で溶媒を留去した。濃度になるように調製した。37°Cで42時間インキュベートすることにより、Aβ(1-42)凝集体溶液を調製した。凝集体溶液は実験に用いるまで、-80°Cで保存した。[0074](6)Aβ凝集体を用いた競合阻害実験によるKiの算出Kiの算出は実施例1と同様の方法で行った。(30秒×1)をすることで脱パラフィン処理を行った。kBq/mLに希釈した。調製した放射性リガンドを切片上に滴下し1時間インキュベートした。EtOHで1分間×2回洗浄した。BASイメージングプレートに24時間固定した後、BAS5000スキャナーシステムを用い分析を行った。BC05)を使用した。(90%)処理の後、精製水で5分間洗浄した。トリプシン溶液と15分間インキュベートさせた。20で5分間×2回洗浄した後、ブロッキング用血清と30分間インキュベートさせた。その後、抗Aβ(1-42)抗体と室温で一晩インキュベートさせた。20で2分間×3回洗浄し、ストレプトアビジンビオチンペルオキシダーゼ複合体溶液と3時間インキュベートさせた。20で2分間×3回洗浄後、ジアミノベンジジン溶液と室温で10分間インキュベートした。蒸留水で1分間洗浄し、封入後顕微鏡で観察した。EtOH含有生理食塩水を用いて希釈した。速やかに血液および臓器の重量を測定後、放射能をガンマカウンターで測定した。MBq)をTg2576マウス(雌性、16もしくは25ヶ月齢)および野生型マウス(雌性、16もしくは25ヶ月齢)に尾静脈より投与した。イソフルラン吸入により麻酔下においた。投与100分後に屠殺、脳を摘出後、SCEMで包埋し、ヘキサンバスにより凍結させた。mMの連続切片を作製し、BASイメージングプレートに12時間固定した後、BAS5000スキャナーシステムを用い分析した。同一切片をチオフラビンS溶液で染色し、蛍光顕微鏡で観察を行った。図7にピリジルベンゾオキサゾール誘導体の合成経路を示す。Mの水酸化ナトリウム水溶液中で反応させることで化合物23を収率71%で得た。化合物23を水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒドを用いてメチル化することで、モノメチル基を導入した化合物24を、水素化シアノホウ素ナトリウムおよびパラホルムアルデヒドを用いることで、ジメチルアミノ基を導入した化合物25をそれぞれ収率78%、28%で得た。