(1)染色体の構造異常(転座、欠失)の発生メカニズム染色体の構造異常の発生は外的・内的要因による2重鎖DNAの切断と、その誤った修復によって発生し、ランダムなできごとであると考えられてきましたが、近年、ある種の規則性がある可能性が提唱されてきました。わたしたちは、その先駆けとして、生殖細胞系列で繰り返し発生する染色体転座t(11;22)(q23;q11)の発生メカニズムについて研究しています。このt(11;22)の転座保因者は健康ですが、不妊症であったり、流産を繰り返したり、子が不均衡型転座による11/22混合トリソミー(エマヌエル症候群)を発症したりします。Repeat:PATRR)が存在することを発見しました。わたしたちは、精子形成過程でPATRR配列が「十字架型DNA」という不安定なゲノム2次構造をとることが、この反復性の染色体転座の原因であることを提唱しています。その後、t(11;22)以外の染色体転座の切断点からも次々とPATRR様の配列が同定されてきて、このメカニズムは他の多くの染色体転座の発生にも関与していることが示されています。DNA(特殊2次構造のDNA)」による染色体再構成のメカニズムはこの分野のひとつのトピックであります。エマヌエル症候群研究班」を立ち上げて全国規模での研究を展開しています。)の発生メカニズム染色体の異数性は、ダウン症候群をはじめとする先天性染色体疾患の原因であると同時に、妊娠初期における自然流産の半数以上は染色体の異数性によっておこると考えられています。このような新生児や胎児の染色体の異数性は、おもに精子や卵子の染色体の異数性によって発生します。精子や卵子の染色体は、減数分裂と呼ばれる過程において、正確に分配されます。第一減数分裂の前期にはペアリング、対合、組換え、コヒージョンなどの染色体動態に関わる重要な現象がおこり、これらのうちどれが欠陥しても染色体の異数性が発生することが想定されます。ノックアウトマウスなどのモデル生物の解析から、このしくみは男性と女性で大きく異なることがわかっており、男性におこった場合は精子発生が中断されますが、女性におこった場合は、異数性の卵子はある程度は維持され排卵されるようです。第一減数分裂の前期に働く遺伝子の異常は、ヒト不妊症(無精子症)や不育症(習慣流産)の原因となる、という仮説がなりたちます。対合に関わるSYCP3遺伝子の変異は、ヒトで女性におこると習慣流産になり、男性におこると無精子症になるようで、男女間でチェックポイントの厳密さに大きな違いがあり、第1減数分裂パキテン期チェックポイント遺伝子のノックアウトマウスの解析もおこなっています。伴う母体の高齢化、さらには生殖医療技術の進歩も相俟って、周産期疾患の研究は重要度を増しています。あるアネキシンA5遺伝子のプロモーター領域のSNPは習慣流産と関連します。高リスク型の場合、アネキシンA5の発現が低く、胎盤内の過凝固による習慣流産(不育症)になると想定されます。よって、患者さんはまずアネキシンA5の遺伝子検査を行い、高リスク型の場合には抗凝固療法をおこなう、というような戦略が期待でき、いわゆるゲノム情報を利用した個別化医療(オーダーメイド治療)につながると期待されています。学内外の多くの研究チームとの共同研究を立ち上げ、マイクロアレイを用いた発現プロファイリングによる各種疾患の新規診断マーカーの同定や、SNPやCNV解析による多因子遺伝性疾患のゲノムワイドの疾患感受性遺伝子の同定をおこなっています。最新のテクノロジーも順次取り入れて研究をおこなっており、エクソーム解析による疾患の原因遺伝子の同定も開始しました。