精神病症状に対して効果を有する薬物の総称である。統合失調症や双極性障害などの精神疾患の治療を目的として用いられる。tranquilizer)とも呼ばれる。neuroleptiques−抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗histamine薬として開発されたchlorpromazineに端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化麻酔(人工冬眠)に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や躁病患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、butyrophenone系抗精神病薬のhaloperidolを開発した。1963年にはCarlssonとLindqvistが、これらの薬物が脳内dopamineの代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「dopamine仮説」(dopamine神経の過剰興奮が統合失調症の病因)の糸口を作った。FGA)が数多く開発され上市された。D2受容体遮断作用と正の相関を示すため、D2受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。(Chichester)’’:2008</ref>。SGA)の原型であるclozapineは、FGAの欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で無顆粒球症という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。5-HT2A受容体遮断作用が注目されるようになった。SDA)の原型といえるrisperidoneの開発を導いた。無顆粒球症を伴わず、clozapine類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年にolanzapine、1985年にquetiapineが合成された。本邦でも1987年にSDAとしてperospironeが開発された。対するchlorpromazineとの二重盲検比較試験で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。−本邦では2006年にD2受容体部分作動薬のaripiprazoleが、2008年にblonanserin、2009年にclozapine、2011年にrisperidoneの主要活性代謝産物であるpaliperidoneが上市され、2012年4月現在8種類のSGAが統合失調症の薬物治療の中心となっている。TGA)と位置付ける研究者もいる。(急性一過性)精神病性障害や妄想性障害といった統合失調症圏の精神病性障害を主な対象疾患とするが、双極性障害(躁うつ病)や認知症の問題行動(暴力や興奮など)にも有用である。基礎疾患によらず、幻覚妄想状態や精神運動興奮を呈する場合は、保険適応外で使用されることが多い。対する対処薬として利用される場合がある。drugs)の一種で抗精神病作用、すなわち[[幻覚]]、[[妄想]]、[[作為体験]]などの精神病症状に対して効果を有する薬物の総称である。[[統合失調症]]や[[双極性障害]]などの[[精神疾患]]の治療を目的として用いられる。−Phenothiazine誘導体として、chlorpromazine、fluphenazine、levomepromazine、perphenazine、propericiazineなどが挙げられる。Butyrophenone誘導体として、bromperidol、haloperidol、pipamperone、timiperoneなどが含まれる。Benzamide誘導体として、nemonapride、sulpiride、sultopride、などがある。Iminodibenzyl誘導体として、carpipramine、clocapramine、mosapramine、diphenylbutylpiperidine誘導体としてpimozide、indole誘導体としてoxypertineがある。Thiepin誘導体としてzotepineがあるが、欧米ではSGAに分類されることが多い。MARTA)としてclozapine、olanzapine、quetiapineがあるが、欧米ではMARTAの呼称は一般的ではない。(DSA)と呼ぶ研究者もいる。本邦では未承認のamisulprideは、D2受容体よりもD3受容体に選択性が高いbenzamide誘導体でありSGAに分類される。−===第3世代抗精神病薬===+抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗[[ヒスタミン]](histamine)薬として開発された[[クロルプロマジン]](chlorpromazine)に端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化[[wikipedia:JA:麻酔|麻酔]](人工冬眠)に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や[[躁病]]患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、[[ブチロフェノン]](butyrophenone)系抗精神病薬の[[ハロペリドール]](haloperidol)を開発した。1963年には[[wikipedia:JA:アルビド・カールソン|Carlsson]]とLindqvistが、これらの薬物が脳内[[ドーパミン]](dopamine)の代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「[[ドーパミン仮説]]」(ドーパミン神経の過剰興奮が統合失調症の病因)の糸口を作った。Antipsychotics)が数多く開発され上市された。D<sub>2</sub>受容体]]遮断作用と正の相関を示すため、D<sub>2</sub>受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。(DSS)とも称される。D2受容体と5-HT1A部分作動作用などを有するOPC-34712と、D2とD3受容体の遮断作用と部分作動作用を有するcariprazineは、2012年4月現在臨床試験中である。(Chichester):2008</ref>。Dopamine受容体はD1からD5まで5種類のsubtypeが存在し、脳内分布も異なる。存在する場所によっては、シナプス前部位受容体(自己受容体)やシナプス後部位受容体に分けられる。幻覚や妄想などの精神病症状は、中脳辺縁系においてdopamine神経の過活動が生じて神経終末からのdopamine放出が増加し、シナプス後部のD2受容体が過剰に刺激されて生じると推定されている。</pubmed></ref>。vitroでは、抗精神病薬の臨床用量とD2受容体阻害能は正の相関を示すが、D2受容体阻害作用が強ければ強いほど抗精神病効果が高まるわけではない。抗精神病薬の用量を上げてD2受容体の阻害がある一定のレベルを超えると、臨床効果は頭打ちとなり、EPSや過鎮静などの副作用の発現頻度が増加する。vivo)での挙動が視覚的に把握できるようになり、新しい知見が得られた。以上の線条体でのD2受容体の占拠率が必要であるが、80%以上占拠するとEPSの頻度が有意に増加する。受容体の占拠率は、65~80%であることが判明した。</pubmed></ref>のメタ解析では、線条体のD2受容体阻害は治療効果よりもEPSの発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは側頭葉皮質のD2受容体であると主張している。側頭葉皮質以外のD2受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。Antipsychotics)の原型である[[クロザピン]](clozapine)は、第1世代抗精神病薬の欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で[[wikipedia:JA:無顆粒球症|無顆粒球症]]という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。[[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>2A</sub>受容体]]遮断作用が注目されるようになった。SDA)の原型といえる[[リスペリドン]](risperidone)の開発を導いた。−ほとんどのSGAは、有効治療用量内ではEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない。このSGAのメリットは、薬理学的にFGAとはいくつか異なった作用機序に由来する。D2受容体阻害作用を除いて、すべてのSGAに共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。(atypicality)」すなわちEPSを惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D2受容体遮断作用に比べて5-HT2A受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「serotonin-dopamine仮説」を提唱した。縫線核を起始核とするserotonin神経は、中脳黒質から線条体に投射するdopamine神経に対して抑制的に作用しており、dopamine神経上の5-HT2A受容体を遮断することで、dopamine神経の抑制が解除(脱抑制)されてdopamineの放出を促進し、抗精神病薬によるD2受容体遮断を一部緩和してEPSを軽減すると考えられている。D2受容体遮断作用に5-HT2A受容体遮断作用が加わると、前頭前野や海馬でdopamineの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。−次に多くのSGAは、FGAよりもD2受容体遮断作用が弱いという特徴がある。binding)と呼ばれる。抗精神病薬とD2受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中prolactin値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上D2受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にD2受容体の占拠率が速やかに低下するかD2受容体から速やかに解離する薬物に分類される。dissociation)仮説」を提唱した。dopamine伝達を抑制する。D2受容体から素早く解離できる薬剤は、ストレスなどによるdopamineの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、dopamine伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。dissociationはclozapine、quetiapine、perospironeによるEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。risperidoneは、内因性のdopamineより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D2受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、SGAのblonanserinやolanzapineは遅いkoffを示す。</pubmed></ref>。ニューロンの発火率を抑制する。辺縁系や大脳皮質ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。−===Dopamine部分作動薬の作用機序===+さらに無顆粒球症を伴わず、クロザピン類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年に[[オランザピン]](olanzapine)、1985年に[[クエチアピン]](quetiapine)が合成された。本邦でも1987年にSDAとして[[ペロスピロン]](perospirone)が開発された。高い親和性を示すが、その固有活性は内因性のdopamineよりも低い。(agonist)として作用が変化する。dopamineが過剰な状態では、シナプス前のdopamine自己受容体に作動薬として働き、dopamineの合成と放出を抑制する。シナプス後D2受容体には遮断薬として働いて、抗精神病効果を発揮すると推定されている。dopamine伝達が低下した状態では、aripiprazoleは機能的に本来の作動薬として作用し、dopamine機能を調節することで、D2受容体の完全遮断薬であるFGAがもたらすようなdopamine神経伝達の低下状態が持続することを防ぐことが可能となる。有しているが、臨床効果にどれほど寄与するかは不明である。対するクロルプロマジンとの[[wikipedia:JA:二重盲検比較試験|二重盲検比較試験]]で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。FGAと有意差がみられなかった。(-0.13~-0.32)を示したが、他のSGAは、FGAと有意差を認めなかった。(efficacy)を検証する臨床試験は、厳密に統制された条件下で実施するため、その結果が日常臨床にすぐに還元できるとは限らない。そこで、対象患者や併用薬などの制限を緩和し、実際の臨床現場の実情を反映した総合的な治療効果(有用性:effectiveness)を示す評価指標を用いたより長期のアウトカム(effectiveness)試験が、デザインされ実施されてきた。</pubmed></ref>。主要評価項目は「あらゆる理由による治療中断」である。risperidone、ziprasidone)とFGAのperphenazineが比較され、olanzapineが最も低い治療中断率(64%)を示したが、その他のSGAは陽性症状や陰性症状に対してperphenazineと有意な違いを示さなかった。</pubmed></ref>。この試験の主要評価項目も「あらゆる理由による治療中断」であった。72%であり、SGAはhaloperidolより有意に治療中断率が低かった。陽性症状や陰性症状に関しては、薬剤群間で有意な差はみられなかった。試験の結果からは、SGAがFGAより陽性症状や陰性症状に関して明らかに優っているわけではなく、薬剤間の違いも大きくないことが判明した。影響するため疾患の中核的障害と考えられ、重要な治療標的となっている。現在までの知見で、SGAはFGAより認知機能改善効果が若干大きい可能性がある。sizeは0.24で、FGAより改善効果が若干優れ、項目別では学習と処理速度が有意であった。認知機能改善プロフィールは薬剤ごとに異なる可能性を示唆した。</pubmed></ref>。/>では、amisulpride、aripiprazole、clozapine、olanzapineおよびquetiapineは、抑うつ症状に関してはFGAより有意に優れた有効性を示した。これらのSGA薬剤間での優劣は不明である。−===再発予防効果===+本邦では2006年にD<sub>2</sub>受容体[[部分作動薬]]の[[アリピプラゾール]](aripiprazole)が、2008年に[[ブロナンセリン]](blonanserin)、2009年にクロザピン、2011年にリスペリドンの主要活性代謝産物である[[パリペリドン]](paliperidone)が上市され、2012年4月現在8種類の第2世代抗精神病薬が統合失調症の薬物治療の中心となっている。Antipsychotics)と位置付ける研究者もいる。/>は、FGAとSGAを比較した14本の長期投与試験についてメタ解析を実施し再発率を検討した。その結果、olanzapine、risperidoneおよびsertindoleは、FGAよりも有意に再発予防効果が優れていた。この理由として、有効性が高いためかadherenceが向上したためか、あるいはその両者によるかは不明である。==−抗精神病薬は中枢性、末梢性に多様な副作用を示すが、その出現頻度や程度は薬物ごとに異なり用量も影響する。多くの副作用は投与早期に出現し、長期投与で耐性を生じやすいが、持続的使用の後出現するものもある。軽微な副作用は、抗精神病薬の減量や薬物の変更、副作用止めの薬物の追加などで対応可能な場合が多い。頻度は低いが悪性症候群など重篤な副作用もある。一般的にSGAは、FGAと比較して、EPS、過鎮静、抗コリン性副作用の発現頻度は低いが、体重増加や高血糖など代謝性の副作用に注意が必要である。+−===錐体外路症状===+抗精神病薬は、統合失調症、[[統合失調感情障害]]、短期(急性一過性)精神病性障害や[[妄想性障害]]といった統合失調症圏の精神病性障害を主な対象疾患とするが、双極性障害([[躁うつ病]])や[[認知症]]の問題行動(暴力や興奮など)にも有用である。基礎疾患によらず、幻覚妄想状態や[[精神運動興奮]]を呈する場合は、保険適応外で使用されることが多い。対する対処薬として利用される場合がある。受容体を遮断した結果、脳内のdopamineとAchのバランスが崩れて出現する。Haloperidolなど高力価薬で多く、低力価薬やSGAでは少ない。投与開始後早期に現れる急性のEPSと、長期投与で出現する遅発性のEPSがある。(akathisia)がある。ねじれや突っ張りが特徴的である。み歩行や流涎もみられる。伴うことが多く、精神症状との鑑別が重要である。受容体の過感受性によるとされるTDが代表的である。口唇や舌をモグモグ動かすような口周囲の不随意運動がほとんどである。抗コリン薬はTDを悪化させるので注意が必要である。===−抗精神病薬の投与開始や増量時、あるいは抗Parkinson薬や抗不安薬の減量・中止時に、脱水や身体的衰弱などが重なった場合に生じやすい。)、意識障害などが出現し、CPK、血中・尿中myoglobinの上昇などがみられ、重篤な場合は腎不全を合併し、死に至ることもある。横紋筋融解症を合併する時もある。(levomepromazine)、[[ペルフェナジン]](perphenazine)、[[プロペリシアジン]](propericiazine)などが挙げられる。[[ブチロフェノン]]誘導体として、[[ブロムペリドール]](bromperidol)、ハロペリドール、[[ピパンペロン]]、[[チミペロン]](timiperone)などが含まれる。[[ベンズアミド]]誘導体として、[[ネモナプリド]](nemonapride)、[[スルピリド]](sulpiride)、[[スルトプリド]](sultopride)などがある。[[イミノジベンジル]]誘導体として、[[カルピプラミン]](carpipramine)、[[クロカプラミン]](clocapramine)、[[モサプラミン]](mosapramine)、[[ジフェニルブチルピペリジン]](diphenylbutylpiperidine)誘導体として[[ピモジド]](pimozide)、[[インドール]](indole)誘導体として[[オキシペルチン]](oxypertine)がある。[[チエピン]](thiepin)誘導体として[[ゾテピン]](zotepine)があるが、欧米では第2世代抗精神病薬に分類されることが多い(図1)。あり、低力価薬や併用した抗コリン薬で生じやすい。いずれも不快な症状でadherence低下につながりやすい。+−抗α1性副作用としては、低血圧(特に起立性低血圧)とそれに伴うふらつき、めまい、立ちくらみ、倦怠感がある。稀に持続性勃起症が生じる。pointes)が生じる可能性がある。(耐糖能異常)、高脂血症、II型糖尿病が問題となる。食欲増加には、H1受容体や5-HT2C受容体の遮断作用の関与が推定されている。清涼飲料水の多飲や過食後、著しい高血糖から糖尿病性ketoacidosisや糖尿病性昏睡など重篤な副作用が生じることがある。SGAの中では、clozapineやolanzapineが代謝系副作用の頻度が高い。+[[非定型抗精神病薬]]または新規抗精神病薬とも呼ぶ。MARTA)としてクロザピン、オランザピン、クエチアピンがあるが、欧米ではMARTAの呼称は一般的ではない。(DSA)と呼ぶ研究者もいる。本邦では未承認の[[アミスルプリド]](amisulpride)は、D<sub>2</sub>受容体よりもD<sub>3</sub>受容体に選択性が高いベンズアミド誘導体であり第2世代抗精神病薬に分類される(図2)。射精障害などの性機能障害がある。受容体の遮断作用に基づくとされ、risperidoneやpaliperidoneを除くSGAは、通常の用量下では高prolactin血症を来たしにくい。+−抗精神病薬を長期服用している患者には、病的な多飲水を原因とする低Na血症を認める場合がある。抗利尿ホルモン不適合分泌症候群が生じていることもあり、さらに低Na血症が進行すると、水中毒に至り意識障害やけいれんに至る。===−===その他の副作用===+−抗精神病薬の投与初期や大量投与では、抗α1作用や抗H1作用により、日中の眠気や過鎮静が生じることがある。薬剤性肝障害や薬疹などのアレルギー反応はphenothiazine系薬物で多い。副作用がみられることがある。(DSS)とも称される。D<sub>2</sub>受容体と[[セロトニン#5-HT1.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>1A</sub>受容体]]部分作動作用などを有するOPC-34712と、D<sub>2</sub>とD<sub>3</sub>受容体の遮断作用と部分作動作用を有する[[カリプラジン]](cariprazine)は、2012年4月現在臨床試験中である。===++ドーパミン神経系は、[[中脳辺縁系]]、[[中脳皮質系]]、[[黒質線条体系]]、[[下垂体漏斗系]]の4つの回路がある。ドーパミン受容体はD<sub>1</sub>からD<sub>5</sub>まで5種類のsubtypeが存在し、脳内分布も異なる。存在する場所によっては、[[シナプス前部位受容体]]([[自己受容体]])や[[シナプス後部位受容体]]に分けられる。幻覚や妄想などの精神病症状は、中脳辺縁系においてドーパミン神経の過活動が生じて[[神経終末]]からのドーパミン放出が増加し、シナプス後部のD<sub>2</sub>受容体が過剰に刺激されて生じると推定されている。</pubmed></ref>。vitro''では、抗精神病薬の臨床用量とD<sub>2</sub>受容体阻害能は正の相関を示すが、D<sub>2</sub>受容体阻害作用が強ければ強いほど抗精神病効果が高まるわけではない。抗精神病薬の用量を上げてD<sub>2</sub>受容体の阻害がある一定のレベルを超えると、臨床効果は頭打ちとなり、錐体外路症状や過鎮静などの副作用の発現頻度が増加する。vivo'')での挙動が視覚的に把握できるようになり、新しい知見が得られた。以上の[[線条体]]でのD<sub>2</sub>受容体の占拠率が必要であるが、80%以上占拠すると錐体外路症状の頻度が有意に増加する。受容体の占拠率は、65~80%であることが判明した。</pubmed></ref>の[[wikipedia:JA:メタ解析|メタ解析]]では、線条体のD<sub>2</sub>受容体阻害は治療効果よりも錐体外路症状の発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは[[側頭葉皮質]]のD<sub>2</sub>受容体であると主張している。側頭葉皮質以外のD<sub>2</sub>受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。===++ほとんどの第2世代抗精神病薬は、有効治療用量内では錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない。この第2世代抗精神病薬のメリットは、薬理学的に第1世代抗精神病薬とはいくつか異なった作用機序に由来する。D<sub>2</sub>受容体阻害作用を除いて、すべての第2世代抗精神病薬に共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。(atypicality)」すなわち錐体外路症状を惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D<sub>2</sub>受容体遮断作用に比べて5-HT<sub>2A</sub>受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「セロトニン-ドーパミン仮説」を提唱した。[[縫線核]]を起始核とする[[セロトニン神経]]は、[[中脳黒質]]から線条体に投射するドーパミン神経に対して抑制的に作用しており、ドーパミン神経上の5-HT<sub>2A</sub>受容体を遮断することで、ドーパミン神経の抑制が解除(脱抑制)されてドーパミンの放出を促進し、抗精神病薬によるD<sub>2</sub>受容体遮断を一部緩和して錐体外路症状を軽減すると考えられている。++またD<sub>2</sub>受容体遮断作用に5-HT<sub>2A</sub>受容体遮断作用が加わると、[[前頭前野]]や[[海馬]]でドーパミンの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。++次に多くの第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬よりもD<sub>2</sub>受容体遮断作用が弱いという特徴がある。binding)と呼ばれる。抗精神病薬とD<sub>2</sub>受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中プロラクチン値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上D<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にD<sub>2</sub>受容体の占拠率が速やかに低下するか、D<sub>2</sub>受容体から速やかに解離する薬物に分類される。dissociation)仮説」を提唱した。ドーパミン伝達を抑制する。D<sub>2</sub>受容体から素早く解離できる薬剤は、[[ストレス]]などによるドーパミンの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、ドーパミン伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。dissociationはクロザピン、クエチアピン、ペロスピロンによる錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。リスペリドンは、内因性のドーパミンより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、第2世代抗精神病薬のブロナンセリンやオランザピンは遅いk<sub>off</sub>を示す。</pubmed></ref>。ニューロンの発火率を抑制する。辺縁系や[[大脳皮質]]ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。高い親和性を示すが、その固有活性は内因性のドーパミンよりも低い。この特性によりシナプス間隙のドーパミン量に応じて、[[遮断薬]](antagonist)あるいは[[作動薬]](agonist)として作用が変化する。ドーパミンが過剰な状態では、シナプス前のドーパミン自己受容体に作動薬として働き、ドーパミンの合成と放出を抑制する。シナプス後D<sub>2</sub>受容体には遮断薬として働いて、抗精神病効果を発揮すると推定されている。ドーパミン伝達が低下した状態では、アリピプラゾールは機能的に本来の作動薬として作用し、ドーパミン機能を調節することで、D<sub>2</sub>受容体の完全遮断薬である第1世代抗精神病薬がもたらすようなドーパミン神経伝達の低下状態が持続することを防ぐことが可能となる。有しているが、臨床効果にどれほど寄与するかは不明である。(アリピプラゾール、クエチアピン、セルチンドール(sertindole)、ジプラシドン、ゾテピン)は、第1世代抗精神病薬と有意差がみられなかった。(-0.13〜-0.32)を示したが、他の第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬と有意差を認めなかった。(efficacy)を検証する臨床試験は、厳密に統制された条件下で実施するため、その結果が日常臨床にすぐに還元できるとは限らない。そこで、対象患者や併用薬などの制限を緩和し、実際の臨床現場の実情を反映した総合的な治療効果(有用性:effectiveness)を示す評価指標を用いたより長期のアウトカム(effectiveness)試験が、デザインされ実施されてきた。</pubmed></ref>。主要評価項目は「あらゆる理由による治療中断」である。(オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン)と第1世代抗精神病薬のペルフェナジンが比較され、オランザピンが最も低い治療中断率(64%)を示したが、その他の第2世代抗精神病薬は陽性症状や陰性症状に対してペルフェナジンと有意な違いを示さなかった。</pubmed></ref>。この試験の主要評価項目も「あらゆる理由による治療中断」であった。72%であり、第2世代抗精神病薬はハロペリドールより有意に治療中断率が低かった。陽性症状や陰性症状に関しては、薬剤群間で有意な差はみられなかった。試験の結果からは、第2世代抗精神病薬が第1世代抗精神病薬より陽性症状や陰性症状に関して明らかに優っているわけではなく、薬剤間の違いも大きくないことが判明した。影響するため疾患の中核的障害と考えられ、重要な治療標的となっている。現在までの知見で、第2世代抗精神病薬は第1世代抗精神病薬より認知機能改善効果が若干大きい可能性がある。sizeは0.24で、第1世代抗精神病薬より改善効果が若干優れ、項目別では学習と処理速度が有意であった。認知機能改善プロフィールは薬剤ごとに異なる可能性を示唆した。</pubmed></ref>。/>では、アミスルプリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピンおよびクエチアピンは、抑うつ症状に関しては第1世代抗精神病薬より有意に優れた有効性を示した。/>は、第1世代抗精神病薬と第2世代抗精神病薬を比較した14本の長期投与試験についてメタ解析を実施し再発率を検討した。その結果、オランザピン、リスペリドンおよびセルチンドールは、第1世代抗精神病薬よりも有意に再発予防効果が優れていた。この理由として、有効性が高いためかadherenceが向上したためか、あるいはその両者によるかは不明である。==++抗精神病薬は中枢性、末梢性に多様な副作用を示すが、その出現頻度や程度は薬物ごとに異なり用量も影響する。多くの副作用は投与早期に出現し、長期投与で耐性を生じやすいが、持続的使用の後出現するものもある。軽微な副作用は、抗精神病薬の減量や薬物の変更、副作用止めの薬物の追加などで対応可能な場合が多い。頻度は低いが[[wikipedia:JA:悪性症候群|悪性症候群]]など重篤な副作用もある。[[コリン]]性副作用の発現頻度は低いが、体重増加や[[wikipedia:JA:高血糖|高血糖]]など代謝性の副作用に注意が必要である。===++抗精神病薬が黒質線条体系のD<sub>2</sub>受容体を遮断した結果、脳内のドーパミンとAchのバランスが崩れて出現する。ハロペリドールなど高力価薬で多く、低力価薬や第2世代抗精神病薬では少ない。投与開始後早期に現れる急性の錐体外路症状と、長期投与で出現する遅発性の錐体外路症状がある。(dystonia)、parkinsonism、アカシジアがある。ねじれや突っ張りが特徴的である。(akinesia)を3徴候とし、[[仮面様顔貌]]、[[小刻み歩行]]や流涎もみられる。伴うことが多く、精神症状との鑑別が重要である。遅発性の錐体外路症状は、D<sub>2</sub>受容体の過感受性によるとされるTDが代表的である。口唇や舌をモグモグ動かすような口周囲の[[不随意運動]]がほとんどである。抗コリン薬はTDを悪化させるので注意が必要である。===++抗精神病薬の投与開始や増量時、あるいは抗[[パーキンソン病]]薬や抗不安薬の減量・中止時に、脱水や身体的衰弱などが重なった場合に生じやすい。([[筋固縮]]、[[振戦]]、[[無動]]など)、[[自律神経症状]]([[wikipedia:JA:発汗|発汗]]、[[wikipedia:JA:頻脈|頻脈]]、[[wikipedia:JA:血圧|血圧]]変動など)、[[意識障害]]などが出現し、[[wikipedia:JA:CPK|CPK]]、血中・尿中[[wikipedia:JA:myoglobin|myoglobin]]の上昇などがみられ、重篤な場合は[[wikipedia:JA:腎不全|腎不全]]を合併し、死に至ることもある。[[wikipedia:JA:横紋筋融解症|横紋筋融解症]]を合併する時もある。あり、低力価薬や併用した抗コリン薬で生じやすい。いずれも不快な症状でadherence低下につながりやすい。抗α<sub>1</sub>性副作用としては、[[wikipedia:JA:低血圧|低血圧]](特に[[wikipedia:JA:起立性低血圧|起立性低血圧]])とそれに伴う[[wikipedia:JA:ふらつき|ふらつき]]、[[めまい]]、[[wikipedia:JA:立ちくらみ|立ちくらみ]]、[[wikipedia:JA:倦怠感|倦怠感]]がある。稀に持続性勃起症が生じる。pointes)が生じる可能性がある。[[wikipedia:JA:高血糖|高血糖]](耐糖能異常)、[[wikipedia:JA:高脂血症|高脂血症]]、[[wikipedia:JA:II型糖尿病|II型糖尿病]]が問題となる。食欲増加には、H<sub>1</sub>受容体や5-HT<sub>2C</sub>受容体の遮断作用の関与が推定されている。清涼飲料水の多飲や過食後、著しい高血糖から[[wikipedia:JA:糖尿病性ケトアシドーシス|糖尿病性ケトアシドーシス]](ketoacidosis)や[[wikipedia:JA:糖尿病性昏睡|糖尿病性昏睡]]など重篤な副作用が生じることがある。第2世代抗精神病薬の中では、クロザピンやオランザピンが代謝系副作用の頻度が高い。内分泌系副作用としては高プロラクチン血症が代表的であり、それに起因する[[wikipedia:JA:乳|乳汁]]分泌、[[wikipedia:JA:無月経|無月経]]、[[wikipedia:JA:女性化乳房|女性化乳房]]、[[wikipedia:JA:性欲|性欲]]減退、[[wikipedia:JA:勃起障害|勃起障害]]や[[wikipedia:JA:射精障害|射精障害]]などの性機能障害がある。下垂体のD<sub>2</sub>受容体の遮断作用に基づくとされ、リスペリドンやパリペリドンを除く第2世代抗精神病薬は、通常の用量下では高プロラクチン血症を来たしにくい。抗精神病薬を長期服用している患者には、病的な多飲水を原因とする[[低Na血症]]を認める場合がある。[[抗利尿ホルモン]]不適合分泌症候群が生じていることもあり、さらに低Na血症が進行すると、水中毒に至り意識障害やけいれんに至る。===++抗精神病薬の投与初期や大量投与では、抗α<sub>1</sub>作用や抗H<sub>1</sub>作用により、日中の眠気や過鎮静が生じることがある。薬剤性肝障害や薬疹などのアレルギー反応はフェノチアジン系薬物で多い。[[wikipedia:JA:光線過敏症|光線過敏症]]などの副作用がみられることがある。精神病症状に対して効果を有する薬物の総称である。統合失調症や双極性障害などの精神疾患の治療を目的として用いられる。歴史は、1950年に中枢作用の強い抗ヒスタミン(histamine)薬として開発されたクロルプロマジン(chlorpromazine)に端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化麻酔(人工冬眠)に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や躁病患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、ブチロフェノン(butyrophenone)系抗精神病薬のハロペリドール(haloperidol)を開発した。1963年にはCarlssonとLindqvistが、これらの薬物が脳内ドーパミン(dopamine)の代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「ドーパミン仮説」(ドーパミン神経の過剰興奮が統合失調症の病因)の糸口を作った。Antipsychotics)が数多く開発され上市された。D2受容体遮断作用と正の相関を示すため、D2受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。Antipsychotics)の原型であるクロザピン(clozapine)は、第1世代抗精神病薬の欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で無顆粒球症という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。5-HT2A受容体遮断作用が注目されるようになった。SDA)の原型といえるリスペリドン(risperidone)の開発を導いた。無顆粒球症を伴わず、クロザピン類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年にオランザピン(olanzapine)、1985年にクエチアピン(quetiapine)が合成された。本邦でも1987年にSDAとしてペロスピロン(perospirone)が開発された。対するクロルプロマジンとの二重盲検比較試験で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。本邦では2006年にD2受容体部分作動薬のアリピプラゾール(aripiprazole)が、2008年にブロナンセリン(blonanserin)、2009年にクロザピン、2011年にリスペリドンの主要活性代謝産物であるパリペリドン(paliperidone)が上市され、2012年4月現在8種類の第2世代抗精神病薬が統合失調症の薬物治療の中心となっている。(急性一過性)精神病性障害や妄想性障害といった統合失調症圏の精神病性障害を主な対象疾患とするが、双極性障害(躁うつ病)や認知症の問題行動(暴力や興奮など)にも有用である。基礎疾患によらず、幻覚妄想状態や精神運動興奮を呈する場合は、保険適応外で使用されることが多い。対する対処薬として利用される場合がある。(levomepromazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、プロペリシアジン(propericiazine)などが挙げられる。ブチロフェノン誘導体として、ブロムペリドール(bromperidol)、ハロペリドール、ピパンペロン、チミペロン(timiperone)などが含まれる。ベンズアミド誘導体として、ネモナプリド(nemonapride)、スルピリド(sulpiride)、スルトプリド(sultopride)などがある。イミノジベンジル誘導体として、カルピプラミン(carpipramine)、クロカプラミン(clocapramine)、モサプラミン(mosapramine)、ジフェニルブチルピペリジン(diphenylbutylpiperidine)誘導体としてピモジド(pimozide)、インドール(indole)誘導体としてオキシペルチン(oxypertine)がある。チエピン(thiepin)誘導体としてゾテピン(zotepine)があるが、欧米では第2世代抗精神病薬に分類されることが多い(図1)。新規抗精神病薬とも呼ぶ。MARTA)としてクロザピン、オランザピン、クエチアピンがあるが、欧米ではMARTAの呼称は一般的ではない。(DSA)と呼ぶ研究者もいる。本邦では未承認のアミスルプリド(amisulpride)は、D2受容体よりもD3受容体に選択性が高いベンズアミド誘導体であり第2世代抗精神病薬に分類される(図2)。(DSS)とも称される。有するOPC-34712と、D2とD3受容体の遮断作用と部分作動作用を有するカリプラジン(cariprazine)は、2012年4月現在臨床試験中である。ドーパミン受容体はD1からD5まで5種類のsubtypeが存在し、脳内分布も異なる。存在する場所によっては、シナプス前部位受容体(自己受容体)やシナプス後部位受容体に分けられる。幻覚や妄想などの精神病症状は、中脳辺縁系においてドーパミン神経の過活動が生じて神経終末からのドーパミン放出が増加し、シナプス後部のD2受容体が過剰に刺激されて生じると推定されている。現在使用可能なすべての抗精神病薬は、程度の差はあるがシナプス後部位D2受容体に対して遮断作用を有し、中脳辺縁系のドーパミンの過剰な伝達を阻害して精神病症状を緩和すると推定されている[2]。vitroでは、抗精神病薬の臨床用量とD2受容体阻害能は正の相関を示すが、D2受容体阻害作用が強ければ強いほど抗精神病効果が高まるわけではない。抗精神病薬の用量を上げてD2受容体の阻害がある一定のレベルを超えると、臨床効果は頭打ちとなり、錐体外路症状や過鎮静などの副作用の発現頻度が増加する。vivo)での挙動が視覚的に把握できるようになり、新しい知見が得られた。以上の線条体でのD2受容体の占拠率が必要であるが、80%以上占拠すると錐体外路症状の頻度が有意に増加する。受容体の占拠率は、65~80%であることが判明した。[3]のメタ解析では、線条体のD2受容体阻害は治療効果よりも錐体外路症状の発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは側頭葉皮質のD2受容体であると主張している。側頭葉皮質以外のD2受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。第2世代抗精神病薬の薬理学的特徴ほとんどの第2世代抗精神病薬は、有効治療用量内では錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない。この第2世代抗精神病薬のメリットは、薬理学的に第1世代抗精神病薬とはいくつか異なった作用機序に由来する。D2受容体阻害作用を除いて、すべての第2世代抗精神病薬に共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。(atypicality)」すなわち錐体外路症状を惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D2受容体遮断作用に比べて5-HT2A受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「セロトニン-ドーパミン仮説」を提唱した。縫線核を起始核とするセロトニン神経は、中脳黒質から線条体に投射するドーパミン神経に対して抑制的に作用しており、ドーパミン神経上の5-HT2A受容体を遮断することで、ドーパミン神経の抑制が解除(脱抑制)されてドーパミンの放出を促進し、抗精神病薬によるD2受容体遮断を一部緩和して錐体外路症状を軽減すると考えられている。D2受容体遮断作用に5-HT2A受容体遮断作用が加わると、前頭前野や海馬でドーパミンの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。次に多くの第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬よりもD2受容体遮断作用が弱いという特徴がある。binding)と呼ばれる。抗精神病薬とD2受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中プロラクチン値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上D2受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にD2受容体の占拠率が速やかに低下するか、D2受容体から速やかに解離する薬物に分類される。dissociation)仮説」を提唱した。ドーパミン伝達を抑制する。D2受容体から素早く解離できる薬剤は、ストレスなどによるドーパミンの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、ドーパミン伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。dissociationはクロザピン、クエチアピン、ペロスピロンによる錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。リスペリドンは、内因性のドーパミンより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D2受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、第2世代抗精神病薬のブロナンセリンやオランザピンは遅いkoffを示す。