it[スポンサーリンク]イボガ型アルカロイド類の生合成および半合成が報告された。抗薬物中毒活性を有する(–)-イボガインは天然からの供給が困難なため、安定した供給が期待できる。抗薬物中毒活性を有する(–)-イボガイン薬物依存症の治療は困難であり、米国では、薬物の過剰摂取による死亡者が年々増加傾向にある。医療現場において、ガンの疼痛などに処方される薬物(モルヒネなど)による死亡者数に大きな変化はなく、違法薬物中毒者の死亡数が、増加の大きな原因である(1)。1962年、イボガ型アルカロイドである(–)-イボガイン(1)に、ヘロイン渇望や急性アヘン禁断症状を緩和する抗中毒活性があることが報告された(図1A)。1のもつ毒性が原因で、医薬品としての承認は遅れているが、中毒治療に対する処方への期待から、研究が盛んである(作用機序の解明、副作用の有無など)。同様に精神活性作用を示す類縁体も発見された(2–5)。1を合成する植物である”イボガ”は栽培が困難であり、植物からの供給が望めないことから、1および類縁体の安定供給が求められている。マックス・プランク研究所のO’Connor教授らは以前、1と基本骨格が同様で、エナンチオマーの関係にある(+)-カタランチン(4)の生合成を報告した(図1B)(2)。ステムアデニン酢酸(6)が、2つの酸化還元酵素(CrPASとCrDPAS)によりジヒドロプレコンジルカルピン酢酸(8)へと変換される。その後の脱酢酸を経て生じたジヒドロセコジン(9a)が異性化し、最後に環化を担う酵素(CrCS)によってDiels–Alder反応が進行し、4が生成する。今回著者らは、4のエナンチオマー体が得られるDiels–Alder反応様式を触媒する酵素(TiCorS)を同定し、(–)-ボアカンギン(3)の生合成を解明した(図1C)。加えて、1の半合成経路を改善する脱エステル化酵素(TiPANE)を発見した。論文の概要はじめに著者らは、イボガのトランスクリプトームから、4の生合成を担う酵素に対応したイボガ内の3つのPAS、2つのDPAS、2つのCSを同定し、クローニング及び異種発現を行った。その結果、3つのPAS及び2つのDPASは、各々CrPAS、CrDPASと同等の生化学的機能を有しており、6から8への変換を進行させた。この際、NADPHが過剰に(8当量以上)存在すると、プレコンジルカルピン酢酸(7)が過剰還元され、続く環化により(–)-ビンカジホルミン(11)が得られることを発見した(図2A)。次に、重要な環化を担う2つのCSの機能を検討した。TiTabSを用いた際は、9bから、4の生合成とは異なるDiels–Alder反応様式を経由し、タバソニン(12)が得られた(図2B)。TiCorSを用いた際、4のエナンチオマーである2が得られた(図2C)。種々の検討により、2はセコジン(10)を経由せず、異性化した9dが環化し、13を経由して生成することが分かった。その後、著者らが以前報告した酵素を用い、C10位へメトキシ基を導入することで、3の生合成に成功した(3)(図2D)。トランスクリプトームから追加で明らかとなった3つのPNAEを用いることで、3の脱エステル化、続く加熱による1の半合成にも成功した。より、3の生合成に成功した。脱エステル化酵素の発見により、1の半合成が達成された。今後、この経路の発見により、イボガ型アルカロイド類研究の進展が期待できる。特定の状況下に置いて、細胞中に存在する全てのmRNA(または一次転写産物)の総体を指す呼称のこと。roseus内に存在する、加水分解酵素の1つで、ジヒドロセコジンからカタランチンに変換される際の環化を担っている。thaliana(シロイヌナズナ)などにも見られる加水分解酵素の1つで、主にカルボン酸エステルに作用する。助教にお願いしました。第61回の海外化学者インタビューは、ドナルド・A・トマリア教授です。第60回の海外化学者インタビューは、マーティン・シュレーダー教授です。TweetsケムステFacebookケムステFacebookChem-Station(略称:ケムステ)はウェブに混在する化学情報を集約し、それを整理、提供する、国内最大の化学ポータルサイトです。名超の有志スタッフを擁する体制で運営しています。