/医学系研究科の吉森保教授らの研究グループは、脳形成障害を示す先天性疾患ジュベール症候群の原因遺伝子INPP5Eが、真核生物における細胞の分解機能であるオートファジーを制御していることを世界で初めて明らかにしました。融合を促進していました(図)。ジュベール症候群の患者で見つかっている複数のINPP5Eの突然変異がいずれもオートファジーを阻害することを明らかにしました。この結果はジュベール症候群の発症はオートファジーの低下による可能性を示唆します。多数の重要疾患の抑制に働くオートファジーの制御システムの一端を解明したものであり、オートファジーを標的とした予防治療戦略の開発への応用が期待されます。Journal」に、6月23日(木)にオンライン公開されました。INPP5Eの働きのモデルINPP5EはリソソームのPI(3,5)P2を脱リン酸化し、それによってコータクチンが活性化しアクチン重合が促進されます。その結果リソソームとオートファゴソームの融合が起こります。研究の背景と内容オートファジーは真核生物の全ての細胞の内部に備わる分解機能で細胞内の浄化作用をもちます。オートファゴソームと呼ばれる膜構造が形成され細胞質中の構造物や分子を包み込み、それがリソソームと融合することで包み込んだ対象物の分解が起こります。今回、吉森教授のグループは、未解明だった融合過程をINPP5Eが制御していることとその仕組みを初めて明らかにしました。脳形成障害により精神運動発達遅滞など多彩な症状を示すジュベール症候群の患者では、INPP5Eの変異が複数見つかっていましたが、それが発症とどのように結びつくのかは判っていませんでした。PI(3,5)P2をPI(3)Pにすることで、オートファジーの最終ステップであるリソソームとオートファゴソームの融合を促進していることが分かりました。重合を促進するタンパク質であるコータクチンの活性化を誘導し、その結果、リソソーム表面にアクチン線維が形成されそれがリソソーム・オートファゴソーム融合に寄与することも示しました。このことから、神経細胞におけるオートファジーの低下が同症候群を引き起こしている可能性が示唆されました。多数の重要疾患の抑制に働くことが近年明らかになり、大きな注目を集めています。その研究分野はこの10年ほどの間に爆発的に発展しています。本研究成果によって、未知の部分の多いオートファジーの分子機構の理解を進め、またホスホイノシチドの細胞機能における役割を新たに発見したことで、生命科学の進展に繋がりました。Journal」(オンライン)に掲載されました。一環として行われました。リン酸を除去する酵素。リソソーム細胞小器官のひとつ。生体膜でできた袋状の構造で、内部に消化酵素を持つ。細胞の「胃袋」にあたる器官。オートファゴソームオートファジーでは、まず細胞の中に隔離膜と呼ばれる扁平な生体膜の袋が生じ、それが成長しながら浄化の対象になるものを包み込み閉じる。やって中に標的を閉じこめた直径約1マイクロメートルの構造をオートファゴソームと呼ぶ。これも細胞小器官の一種である。これとリソソームが融合すると、包み込んでいたものがリソソームの消化酵素で分解される。ホスホイノシチド生体膜を構成する脂質の一種。構造の違いによって7種類あり、INPP5Eはリソソームにおいて、そのうちのPI(3,5)P2をPI(3)Pに変換していた。ホスホイノシチドは各々細胞内において特有の生理機能を持っており、今回リソソーム・オートファゴソーム融合促進という新しい機能が見つかったことになる。アクチン細胞骨格と呼ばれる線維状の構造を形成するタンパク質。分子が繋がって(重合)、線維状になります。アクチン線維が、リソソーム・オートファゴソーム融合に必要なことは知られていましたが、今回初めてそれがINPP5E〜PI(3,5)P2減少PI(3)P増加〜コータクチン活性化という流れによって制御されていることが判りました。研究者のコメント今最もホットな生命科学領域であるオートファジーの理解がまた一歩進みました。重要なステップであるリソソームとの融合過程の分子機構の一端が明らかになると同時に、新たなオートファジー病(オートファジーの欠損により起こる病気)が発見された点が特筆されます。ツイートHottest社会の思考を深め、科学・医療を前に進める。「再生」のメカニズム失った歯周組織を再生させる薬-普通と思っている生活を、普通に送るための医療を-気まぐれな「細胞」を安定的につくり、安価で患者に届けるには?コトづくりで再生医療技術の産業化へ。患者の視力を取り戻せ。角膜上皮細胞シート移植、そして眼球の再現へ。