原因は、BCR-ABL融合遺伝子注2)によるチロシンキナーゼの異常活性亢進であることが知られており、特効薬としてチロシンキナーゼ阻害剤が開発され、患者の治療に使用されています。ところが、一部の患者に薬剤投与中止後の再発が起こること、また、残存白血病において新たな遺伝子異常が発生することが問題となっており、白血病完治のためには、薬剤抵抗性を克服することが必要であると考えられていました。”の存在が示され、薬剤抵抗性との関連が示唆されていました。フォークヘッド転写因子FOXO注3)が、白血病幹細胞において活性化していること、この活性化は白血病幹細胞の機能維持やチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性に重要な役割を果たしていることを発見しました。FOXO活性化機序のひとつとして、TGFベータシグナル注4)の役割を明らかにしました。TGFベータ受容体阻害剤を投与することによって、チロシンキナーゼ阻害剤の治療効果が向上することから、白血病幹細胞におけるTGFベータ-FOXOシグナル活性化が治療抵抗性の原因であることを示しました。本研究の成果は、臨床上問題となっている慢性骨髄性白血病の薬剤抵抗性メカニズムの一端を解明したこと、また、新たな白血病治療法開発のための重要な鍵を発見したことを意味します。今後、さらに詳細なメカニズムの解明とともに、化合物スクリーニングなどを用いた新規治療法の開発が期待されます。本研究成果は、2010年2月4日(英国時間)発行の英国科学雑誌「Nature」に掲載されます。平成17年10月~平成23年3月JSTはこの領域で、細胞内の代謝変化を統合的あるいは網羅的に解析し、細胞機能の制御メカニズムや恒常性維持のメカニズムを明らかにし、細胞機能を効率的に制御・変換したり、恒常性の乱れを改善・回復させる細胞制御基盤技術の創出を目指しています。上記研究課題では、代謝制御の観点からのアプローチにより、幹細胞の制御機構を解明し、再生医療やがん治療の向上に貢献することを目標としています。<研究の背景と経緯>腫瘍組織の不均一性(heterogeneity)を説明する仮説のひとつとして、正常組織幹細胞と類似した少数の腫瘍細胞が起源となり腫瘍組織全体を構成するという「がん幹細胞仮説」が提唱されています。正常組織では幹細胞を頂点として階層的に分化細胞がつくり出されるように、がん幹細胞を頂点として階層的に増殖能の低い分化細胞がつくり出され腫瘍組織が構成されるということが考えられています。原因は、造血幹細胞における遺伝子異常(BCR-ABL融合遺伝子)の発生であり、異常チロシンキナーゼ活性(ABL機能の活性亢進)による造血細胞の異常増殖を示します。数年間の慢性期を経て、急性転化期を迎え、白血病化します。治療として、チロシンキナーゼ阻害剤(イマチニブなど)が開発され、特効薬として患者の治療に使用されています。イマチニブは、ABLを標的としたチロシンキナーゼ阻害剤であり、従来のDNA複製阻害剤を中心とした抗がん剤とは違い、特定の分子の機能阻害による薬剤、すなわち分子標的薬剤として、最も早く成功した薬剤として知られています。ところが、薬剤投与中止後の再発や薬剤耐性細胞における新たな遺伝子異常の発生が問題となっています。これまでの研究により、チロシンキナーゼ阻害剤抵抗性を示すのは、分化した白血病細胞ではなく、主に白血病幹細胞であることが示されてきました(図2)。薬剤抵抗性メカニズム解明の鍵になると考えられてきました。<研究の内容>本研究グループは、マウス慢性骨髄性白血病モデルを確立し、白血病幹細胞の特定および動態解析を行いました。”が存在していることを確認しました。この白血病幹細胞は、細胞周期や細胞表面発現蛋白などが正常造血幹細胞と類似しており、両者の共通性が示唆されました。白血病細胞では、核外に局在していることから、幹細胞特異的にFOXOが活性化していると考えられました(図3A)。FOXOファミリー分子のひとつであるFOXO3a欠損マウスを用いて、白血病幹細胞の機能解析を行ったところ、FOXO3aは、白血病幹細胞の生存に必須であり、長期的に白血病を産生する能力を維持するために重要な役割を果たしていることが明らかとなりました。FOXO3aの欠損によりイマチニブによる治療効果が向上することから、イマチニブ抵抗性の原因として、白血病幹細胞におけるFOXO活性化が重要であることを見出しました(図3B)。白血病幹細胞におけるFOXO活性化機序のひとつとして、TGFベータシグナルが重要な役割を果たしていることを見出しました。TGFベータ受容体阻害剤の投与によって、FOXOの核局在が阻害され、イマチニブによる白血病の治療効果も向上することが確認されました(図4)。治療抵抗性に必須の分子であることが判明しました。白血病幹細胞でも確認されました。<今後の展開>本研究において、臨床上問題となっている慢性骨髄性白血病の治療抵抗性メカニズムの一端を解明しました。この成果は、新たな白血病治療法開発のための重要な鍵を発見したことを意味します。シグナル活性を調節する化合物を探索することによって、新たな白血病治療法が開発できることが示唆されました。今後、本研究グループは、がん幹細胞制御メカニズムのさらなる理解を進めるとともに、化合物スクリーニングなどによる新規治療薬の探索、前臨床試験に有用ながんモデルの確立などを通して、がんの診断・治療の向上を目指します。この考え方は、がんは本質的に均一な細胞から成り立ち、たとえ腫瘍形成能力を持つ細胞が一部にしかなくても、それは全くランダムな外的、内的要因により規定されているという確率モデルと対照的である(B)。白血病や脳腫瘍を含む複数のがんにおいてがん幹細胞集団が特定されているが、一方で、確率モデルに合致するがんの存在も示されている。