幹細胞集団と非幹細胞集団を比較したところ、フォークヘッド転写因子FOXOが、幹細胞において核内に局在し活性化していることが判明した。B.イマチニブ抵抗性におけるFOXOの役割:FOXO3a欠損マウスを用いた白血病モデルを作製し、イマチニブにより治療実験を行ったところ、FOXO3aの機能を欠損させることにより、治療効果の上昇を認めた。おいて、TGFベータ添加により、FOXOは核内に移動する。TGFベータ受容体阻害剤により、核外に移動する。B.イマチニブ抵抗性におけるTGFベータの役割:マウス白血病モデルで治療実験を行ったところ、TGFベータ受容体阻害剤を投与することにより、イマチニブの治療効果の上昇を認めた。数年の慢性期の後、移行期を経て、急性転化期と呼ばれる激しい症状が出現する病期に移行する。約95%にはフィラデルフィア染色体と呼ばれる染色体転座が認められ、このフィラデルフィア染色体からつくり出されるBCR-ABLが白血病細胞の増殖の原因となることが知られている。再発させることが臨床上問題となっている。region)がコードされており、フィラデルフィア染色体転座によってBCR-ABL融合遺伝子が産生される。通常c-ABLのチロシンキナーゼ活性は、キナーゼドメインとCAPドメイン、並びにSH2・SH3ドメインとの分子内相互作用によって厳密に抑制されている。6からなり、AKT/PKBによってリン酸化されて制御される。通常、FOXOは細胞核内に存在して転写因子として機能するが、AKT/PKBによってリン酸化されると、14-3-3タンパクと結合して核外に排出されて転写因子としての機能を失う。FOXOが転写制御を行う標的遺伝子としては、DNAの修復に関わるGADD45、活性酸素種の無毒化を行うSOD2やCatalase、並びに細胞周期の静止期の維持に関わるp27Kip1、p57Kip2など多くの遺伝子が知られている。FOXO遺伝子が関係する染色体転座がヒト白血病やヒト横紋筋肉腫などのがんにおいて見出されており、発がんの抑制における役割が示唆されている。がん、創傷治癒など様々な生命現象の制御に関わる。TGFベータのシグナル伝達にはI型とII型受容体が必要である。TGFベータがリガンドとして受容体に結合すると、I型II型受容体がヘテロ4量体を形成して自身のセリン・スレオニンキナーゼを活性化する。活性化されたセリン・スレオニンキナーゼは特異型Smadをリン酸化し、リン酸化された特異型Smadは共有型Smadとともに核内に移行して様々な標的遺伝子の転写を調節する。通常、TGFベータは増殖抑制因子として機能し、早期がんにおいてがん細胞の増殖を抑制する。一部の進行固形がんでは、がん細胞の転移を促進することが知られている。従って、TGFベータシグナル阻害剤は一部の悪性腫瘍に対する治療薬として期待されている。TGFベータシグナル阻害剤としては、TGFベータに対するモノクローナル抗体やTGFベータI型受容体に対する低分子化合物が開発されている。